17吃瓜在线今日吃瓜,17黑料网|17女上课自慰喷水了春雨医生_17岁完整版在线观看免费地址

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的劉基巍教授在本次CSCO長(zhǎng)春站學(xué)術(shù)會(huì)上，從分子靶向藥物相關(guān)概念、不同靶點(diǎn)的藥物分類、靶向藥物應(yīng)用策略、今后的展望等多個(gè)層面系統(tǒng)地闡釋了“腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用的策略”。

近年來(lái)，隨著吉非替尼、厄洛替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗等分子靶向藥物在臨床上的應(yīng)用，及其在部分腫瘤患者中顯示出的顯著療效，使腫瘤的分子靶向治療越來(lái)越成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。

首先，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路圖總是讓人們聯(lián)想到縱橫交錯(cuò)的地鐵線路，而腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜程度更是超出了人們的想象。那么作用于信號(hào)傳導(dǎo)通路上的某個(gè)位點(diǎn)的分子靶向藥物治療有什么特點(diǎn)呢？概括起來(lái)說(shuō)包括四個(gè)方面：它屬于病理生理治療，封閉腫瘤發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵受體和糾正其病理過(guò)程；這類藥物具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)，主要對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用；臨床藥理學(xué)方面，I期臨床試驗(yàn)研究無(wú)法達(dá)到劑量限制性毒性和最大耐受劑量；應(yīng)用分子靶向藥物具有特定的患者，腫瘤的分子標(biāo)記(Marker) 尤為關(guān)鍵。

其次，靶向藥物的分類也不同于常規(guī)化療藥物。分子靶向藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可以分為：?jiǎn)慰寺】贵w和小分子酪氨酸激酶抑制劑。按作用靶點(diǎn)可以分為：EGFR抑制劑（Erbitux、Gefitinib、Erlotinib）、VEGF抑制劑（Sunitinib、Sorafenib、Thalidomide、Bevicizumab）、蛋白酶抑制劑（Bortezomib）、Src抑制劑（Dasatinib）、PDGF抑制劑（Imatinib）、mTor抑制劑（RAD001）等。

結(jié)構(gòu)不同的單克隆抗體與小分子酪氨酸激酶抑制劑有很大的區(qū)別，具體在于：?jiǎn)慰古c受體結(jié)合，選擇性高、特異性強(qiáng)，給藥途徑為靜脈給藥，半衰期長(zhǎng)，可以下調(diào)受體水平，并介導(dǎo)免疫反應(yīng)（ADCC/CDC）。不過(guò)，其腫瘤穿透力差，副反應(yīng)主要表現(xiàn)為過(guò)敏/HACA。小分子酪氨酸激酶抑制劑可拮抗多種受體，選擇性低，多口服給藥，半衰期短，故需每天應(yīng)用，不能下調(diào)受體水平和介導(dǎo)免疫反應(yīng)。對(duì)腫瘤穿透力強(qiáng)，主要副反應(yīng)為腹瀉/皮疹。

目前，臨床應(yīng)用的按不同靶點(diǎn)分類的靶向藥物以EGFR為靶點(diǎn)的藥物為主：抗EGFR單克隆抗體為Cetuximab（Erbitux），酪氨酸激酶抑制劑主要有Erlotinib 和Gefitinib。

以抗腫瘤血管生成為靶點(diǎn)的藥物分為直接抑制血管生成藥物和間接抑制血管生成藥物（抗VEGF）。上市的直接抑制血管生成藥物有恩度(Endostar，通用名：重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液)，沙利度胺；間接抑制血管生成藥物有貝伐單抗(Avastin，人源化化IgG1單克隆抗體)，酪氨酸激酶抑制劑有多吉美(Nexavar)和索坦(Sutent)。

靶向藥物臨床應(yīng)用策略依據(jù)目前實(shí)際應(yīng)用情況，可以歸納為5個(gè)方面：

策略1:單獨(dú)應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑(TKI) ，主要體現(xiàn)在治療傳統(tǒng)放、化療抗拒的腫瘤，如胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST) -格列衛(wèi)（伊馬替尼），腎細(xì)胞癌-多吉美（索拉菲尼）、索坦（蘇尼替尼），肝細(xì)胞癌-多吉美；化療失敗的二線治療（或挽救治療），如NSCLC-易瑞沙（吉非替尼）、特羅凱（厄洛替尼)，GIST格列衛(wèi)耐藥-索坦；非小細(xì)胞肺癌一線治療（EGFR突變）。

策略2:實(shí)驗(yàn)表明：EGFR過(guò)度表達(dá)使腫瘤對(duì)放療敏感性下降，應(yīng)用EGFR TKI（易瑞沙）或EGFR單克隆抗體（愛(ài)必妥）可以使動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤對(duì)放療敏感性增強(qiáng)，臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

抗血管生成具有改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結(jié)構(gòu)、功能趨于正常化，從而改善局部血液循環(huán)，降低腫瘤間質(zhì)壓力，提高局部氧分壓的作用。

還有研究表明，放療能夠增加VEGF表達(dá)，產(chǎn)生放射抗拒，更支持了放療與抗血管生成治療聯(lián)合的必要性。

策略3: 單克隆抗體+化療，用于乳腺癌（赫賽汀聯(lián)合化療治療）、大腸癌（貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療）、非小細(xì)胞肺癌（貝伐單抗聯(lián)合化療）、惡性淋巴瘤；抗腫瘤血管生成藥物+化療，用于多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌。

策略4:貝伐單抗(Bevacizumab)與一種小分子的EGFR抑制劑特羅凱(erlotinib)聯(lián)合應(yīng)用，顯示出強(qiáng)有力的腫瘤生長(zhǎng)抑制效應(yīng)。如：Bevacizumab聯(lián)合Erlotinib治療復(fù)發(fā)NSCLC。

策略5:多靶點(diǎn)藥物為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，目前上市藥物有索坦（Sutent），多吉美（Nexavar）。多吉美作用抗EGFR及VEGF，治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌及肝細(xì)胞肝癌，取得較好的效果。Lapatinib作用EGFR和HeR-2的靶點(diǎn)，目前治療Her2陽(yáng)性耐Herceptin轉(zhuǎn)移性乳腺癌取得了良好的療效。索坦作用于PDGF、VEGF及Kit，治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、及耐格列衛(wèi)GIST，取得較好的效果。

最后，靶向治療藥物的展望是從如何找到優(yōu)勢(shì)人群，以及分子靶向治療藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)兩個(gè)層面進(jìn)行探討。

展望-1 如何找到優(yōu)勢(shì)人群？

從臨床特征的角度：1）EGFR TKI：女性、亞裔、不吸煙、腺癌。2）皮疹：EGFR靶向藥物的療效（Trust、Flex試驗(yàn))。如：特羅凱二線治療NSCLC，OS與皮疹的呈正相關(guān)。

從基因檢測(cè)的層面：1）找靶點(diǎn)：C-Kit（GIST/惡性黑色素瘤），Her-2（乳腺癌、胃癌）。2）預(yù)測(cè)因素（Predict biomarker)：非小細(xì)胞肺癌EGFR突變者應(yīng)用TKI，大腸癌Kras突變是EGFR單抗負(fù)性因素(CRYSTAL試驗(yàn))，基因突變位點(diǎn)9、11者可以應(yīng)用格列衛(wèi)治療GIST。

展望-2 分子靶向治療藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在分子靶向藥物治療的療效評(píng)價(jià)中，傳統(tǒng)的WHO與RECIST療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)受到挑戰(zhàn)。僅從治療后腫物大小的變化判定靶向藥物治療的療效無(wú)疑是片面的，不能客觀地體現(xiàn)療效。隨著CT、FDG-PET等檢測(cè)手段在臨床上應(yīng)用的普及，將腫瘤的大小與密度、結(jié)構(gòu)與代謝活性結(jié)合起來(lái)，綜合考慮的療效評(píng)價(jià)體系開(kāi)始受到關(guān)注。如CT評(píng)價(jià)療效改良標(biāo)準(zhǔn)（Choi標(biāo)準(zhǔn)），在原有的腫瘤大小改變的基礎(chǔ)上，加入了腫瘤密度的變化。

療效定義CR所有病灶消失，無(wú)新發(fā)病灶PR腫瘤縮小≥10%，或腫瘤密度（Hu）減少≥15%無(wú)新發(fā)病灶，非靶病灶無(wú)明顯進(jìn)展SD非CR/PR/SD腫瘤相關(guān)癥狀無(wú)進(jìn)展PD腫瘤增大≥10%，腫瘤密度（HU）未達(dá)PR出現(xiàn)新發(fā)病灶，腫瘤內(nèi)出現(xiàn)新結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)增大。

有學(xué)者曾經(jīng)采用RECIST與Choi標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)伊馬替尼治療間質(zhì)瘤的TTP進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用Choi標(biāo)準(zhǔn)更能客觀地反映腫瘤對(duì)靶向藥物的應(yīng)答。同樣的情況也出現(xiàn)在FDG-PET檢測(cè)評(píng)價(jià)療效中，其標(biāo)準(zhǔn)為SUV值下降至2.5以下為有效。但是，目前這一評(píng)價(jià)體系尚未得到廣泛認(rèn)同，仍在進(jìn)一步完善中。

最后，劉基巍教授對(duì)靶向藥物的未來(lái)做了如下精辟闡釋：隨著研究的深入，我們的目標(biāo)越來(lái)越近，新的生物標(biāo)志物的出現(xiàn)，可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果；創(chuàng)造性的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)愈顯重要。相信未來(lái)癌癥治療的發(fā)展方向是不伴化療和放療的靶向治療。