程穎教授：CameL研究27.9個月OS喚醒長期生存希望，卡瑞利珠單抗納入醫(yī)保惠及更多中國肺癌患者
來源：中國醫(yī)學論壇報今日腫瘤 時間：2021-01-25 瀏覽： 次
12月19日，全球頂尖學術(shù)期刊《柳葉刀·呼吸醫(yī)學》（THE LANCET Respiratory Medicine）全文在線發(fā)表“卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對比化療一線治療驅(qū)動基因陰性晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）的隨機、開放、多中心、III期臨床試驗（CameL研究）”的研究成果。
更新的生存數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期驅(qū)動基因陰性非鱗非小細胞肺癌中位總生存期（mOS）長達27.9個月。這一數(shù)據(jù)是截止目前，全球同類肺癌免疫治療臨床研究中最長的生存獲益數(shù)據(jù)，成功突破了2年大關(guān)。
為此，本報特邀CameL研究的研究者、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授，介紹免疫治療在驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC領(lǐng)域的現(xiàn)狀，解讀CameL研究這一出色OS的突破性意義，并分享對于中國創(chuàng)新藥走向世界的前景的寶貴看法。
程穎，二級教授，博士研究生導師，博士后工作站導師，享受國務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家，吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記，吉林省癌癥中心主任，吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任，吉林省肺癌診療中心主任。
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長；CSCO小細胞肺癌專業(yè)委員會主任委員；CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員；中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主任委員；CSCO非小細胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員；CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會副主任委員；中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員；中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學科診療專委會副主任委員；中國醫(yī)師協(xié)會肺癌培訓專業(yè)委員會副主任委員；全國醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會副主任委員；國家衛(wèi)生、計生委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員；吉林省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會主任委員；吉林省醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會主任委員；擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委。
請您談?wù)劽庖咧委煂︱?qū)動基因陰性晚期NSCLC患者的意義？
程穎教授：晚期NSCLC患者通常預后較差，多年來一直在不斷探索有效的治療策略，化療藥物的迭代更新以及抗血管生成藥物在非鱗NSCLC中的應用，雖然一定程度上彌補了治療手段的匱乏，但患者的生存獲益仍然有限。近年來，靶向治療帶來了肺癌治療史上革命性的進步，顯著改善了伴有驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC患者的生存狀態(tài)，但是無驅(qū)動基因突變的晚期NSCLC患者的生存現(xiàn)狀卻仍不能令人滿意，探索一種更為有效的治療策略成為臨床亟待解決的問題。
免疫藥物的問世是腫瘤治療史上又一次革命，其具有不同于傳統(tǒng)治療的作用機制，免疫治療通過重啟腫瘤-免疫循環(huán)，靶向PD-1/PD-L1通路來解除免疫抑制，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應。腫瘤免疫療法因能產(chǎn)生強大而持久的抗腫瘤活性，在2013年被《Science》雜志評為年度最重要的科學突破，2018年兩位科學家因為在免疫治療領(lǐng)域的杰出貢獻獲得了諾貝爾獎。目前，免疫治療已經(jīng)成為最炙手可熱的腫瘤治療手段。
在NSCLC領(lǐng)域，免疫治療取得了歷史性的突破，改寫了肺癌的治療格局。免疫治療首先在二線證實了可以改善晚期NSCLC患者的OS，成為無驅(qū)動基因突變患者二線標準的治療方案；隨后免疫單藥一線治療PD-L1高表達的NSCLC人群，同樣顯示了生存獲益，讓一線去化療策略成為現(xiàn)實；為了擴大免疫治療的受益人群，免疫聯(lián)合化療實現(xiàn)了驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者全人群的覆蓋，免疫聯(lián)合抗血管治療、雙免疫聯(lián)合治療等策略進一步豐富了免疫治療的手段。
免疫治療讓驅(qū)動基因陰性的患者也看到了長期生存的曙光，單藥二線治療5年的OS達16%左右，一線單藥治療PD-L1高表達人群三分之一的患者生存5年以上，免疫治療讓部分驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者獲得了治愈的機會，已經(jīng)成為驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段。
卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療驅(qū)動基因陰性NSCLC的III期CameL研究近期發(fā)表在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學雜志》，請您談?wù)勗撗芯康闹饕芯砍晒?/strong>
程穎教授：CameL研究是首個完全針對中國人群進行的一項III期臨床研究，入組了未經(jīng)過系統(tǒng)治療的IIIB或IV期EGFR/ALK野生型非鱗狀NSCLC患者。從研究設(shè)計來看，該研究為優(yōu)效性設(shè)計，采用中心分層區(qū)組隨機的方法，以患者性別和吸煙情況作為分層因素，患者按照1:1隨機分配至卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑組或培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療組。該研究主要研究終點為ITT人群的無進展生存期（PFS）以及PD-L1陽性人群的PFS。總的一類錯誤設(shè)為單側(cè)0.025，針對全人群和PD-L1陽性人群的PFS分別設(shè)為0.010和0.015。計劃在全人群172個PFS事件數(shù)時進行一次期中分析，在全人群230個PFS事件數(shù)以及PD-L1陽性人群179個PFS事件數(shù)時進行最終分析。
在研究進行過程中，增加了獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會，明確了根據(jù)期中分析的結(jié)果，在收集到全人群中230（80%）個PFS事件數(shù)時進行一次最終分析，而非必須收集到最初設(shè)計的286（100%）個PFS事件數(shù)。
該研究最終入組419例患者，412例患者進入FAS集，期中分析時中位隨訪時間為11.9個月，發(fā)生205個PFS事件數(shù)，全人群PFS有統(tǒng)計學差異閾值為P=0.003。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善了全人群的PFS（11.3個月 vs 8.3個月，HR 0.60，P=0.0001）。對于第二個主要研究終點PD-L1表達陽性人群的PFS，有411例患者提供了組織，373例（91%）評估了PD-L1檢測結(jié)果，超過了預估的85%，PD-L1表達≥1%的患者在卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組占67%，在化療組占57%。結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組在PD-L1陽性人群中同樣觀察到了PFS顯著獲益（15.4個月 vs 9.9個月，HR 0.56，P=0.0011）。卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組的ORR（60.5% vs 38.6%）較化療組也得到了顯著的提高，且數(shù)值上高于國外同類型免疫治療相關(guān)臨床研究結(jié)果。
在OS期中分析時，收集到143個OS事件數(shù)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合組有71例仍在用藥，化療組有32例，提示聯(lián)合組仍有獲益的空間。此時已觀察到OS的獲益趨勢（中位OS：未達到 vs 20.9個月，HR：0.73，0.53-1.02）。化療組有38%的患者進展后交叉至卡瑞利珠單抗治療，還有4%的患者進展后使用了其他的免疫藥物，因此在OS的數(shù)據(jù)分析上，采用RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）對cross-over造成的OS影響進行敏感性分析，調(diào)整后HR為0.61，95%CI （0.42-0.88），HR值較調(diào)整前降低了0.12。在更新的OS數(shù)據(jù)中，中位隨訪時間為19.3個月，成熟度45%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為27.9個月，化療組的中位OS為20.5個月，HR為0.73（95%CI 0.55-0.96，P=0.0117），免疫聯(lián)合化療延長了7.4個月的OS。值得注意的是，該研究化療組的PFS和OS在數(shù)值上均高于歷史研究的對照組數(shù)據(jù)，如KEYNOTE-189研究、IMpower130研究和IMpower132研究。
在安全性方面，卡瑞利珠單抗引起的常見的不良事件為反應性皮膚毛細血管增生癥，發(fā)生率為78%，但多數(shù)為1-2級，3級以上的發(fā)生率不足1%，其他免疫相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低。
綜上所述，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療改善了無驅(qū)動基因突變的晚期非鱗NSCLC患者的PFS和OS，而且安全性可控，患者耐受性良好，成為了一線免疫聯(lián)合化療又一可選的治療方案。
CameL研究更新的OS數(shù)據(jù)顯示，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療中位OS達27.9個月，較化療組的20.5個月顯著延長了患者總生存期，您如何看待這一結(jié)果對中國晚期NSCLC患者的意義？
程穎教授：在我國，肺癌仍然是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，如何提高晚期NSCLC患者的生存狀態(tài)具有重要的現(xiàn)實意義。目前，對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC患者來說，有效的治療手段仍然十分匱乏，雖然帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療無基因突變晚期NSCLC的適應癥已經(jīng)在我國獲批，但是由于價格因素限制了其廣泛的使用。CameL研究證實了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療也可以顯著改善患者的生存狀態(tài)，27.9個月的中位OS讓患者再次看到長期生存的希望，卡瑞利珠單抗也成為第一個獲批肺癌適應癥的國產(chǎn)PD-1抑制劑，并且寫進了2020版《CSCO非小細胞肺癌診療指南》，為晚期非鱗NSCLC患者提供了更多可選擇的治療方案。
在剛剛公布的2020年國家基本醫(yī)療保險藥品目錄中，國產(chǎn)的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療肺癌的適應癥被納入醫(yī)保，這將大大減輕我國患者對國外進口藥物的依賴，降低患者的經(jīng)濟負擔，進一步擴展免疫治療的受益人群，讓更多的晚期NSCLC患者獲得長期生存的機會，助力晚期NSCLC逐漸成為一種可控的慢性疾病。
請您談?wù)剣鴥?nèi)創(chuàng)新藥企和研究者如何把握免疫治療的時代機遇開展臨床研究，以推動中國創(chuàng)新藥研究走向世界？
程穎教授：在腫瘤免疫治療問世以來，中國研究者參與了多項國際多中心臨床研究，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）先后批準了多個免疫靶向藥物在中國上市，開啟了我國腫瘤免疫治療的新時代，給中國免疫治療的發(fā)展帶來了歷史性的機遇。我國本土多家藥企均自主研發(fā)了國產(chǎn)的免疫藥物，并在腫瘤研發(fā)領(lǐng)域紛紛布局，在多個瘤種中針對不同的免疫治療策略進行了探索，研究成果也多次登上國際學術(shù)舞臺，成功推進了多個國產(chǎn)免疫藥物的上市，打破了免疫藥物被國外壟斷的壁壘，提高了免疫治療在中國的普及程度。
在取得成功和進步的同時，我們也應該清醒地認識到民族藥企和國外藥企在藥物研發(fā)層面仍然存在一定的差距。民族藥企在免疫藥物研發(fā)領(lǐng)域起步較晚，目前大多數(shù)藥物均屬于“Me-too”或者“Me-better”的結(jié)構(gòu)設(shè)計，創(chuàng)新能力有待提高；在臨床研究的方案設(shè)計上，多仿照國際上的臨床研究，自身原創(chuàng)的研究設(shè)計能力仍然存在不足，導致臨床研究設(shè)計缺乏創(chuàng)新性；在藥物研發(fā)策略上，多是“Fast follow on”模式，進行熱門靶點的跟隨性研究，缺乏真正的自主原創(chuàng)；此外，大部分民族原研藥物的臨床研究都僅在國內(nèi)進行，國際多中心臨床研究開展得對較少，來自于國際同行的認同還有待于進一步提高。
未來，我國研發(fā)藥企在新藥研發(fā)層面和基礎(chǔ)研究層面需要科學家實行源頭創(chuàng)新，發(fā)現(xiàn)新的通路和靶點，在臨床研究層面設(shè)計上需要臨床專家和國際接軌，從傳統(tǒng)臨床研究設(shè)計向創(chuàng)新設(shè)計轉(zhuǎn)變，實現(xiàn)從“Me-too”、“Me-better”向“First in class”的華麗轉(zhuǎn)型。同時，新藥研發(fā)還需要政府層面的大力支持，需要企業(yè)與專家學者們的精誠協(xié)作，唯有如此才能獲得國際同行的認可，才能夠推進民族原研藥物走出國門，走向世界，造福更多腫瘤患者。