深度解析：癌癥精準治療的現(xiàn)狀和未來
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2016-06-27 瀏覽： 次
一 什么是精準醫(yī)療？
精準醫(yī)療（Precision Medicine）是近幾年興起的疾病治療方案，它強調在治療時考慮個人的基因變化，環(huán)境影響，生活方式等。基于患者的遺傳信息的診斷測試結合其他分子或細胞的分析結果，再針對性地選擇適當和最佳療法。支持技術包括分子診斷，成像和分析軟件。
從個性化治療到精準治療
21世紀初人類基因組計劃完成時提出了個性化治療（Personalized Medicine）這個理念，主要旨在希望用測序得到的遺傳標記來判斷病人是否對藥物有應答，以便針對每個病人進行治療，然而，疾病往往是多基因的，很難從一個簡單的角度判斷。2011年，美國國家科學院的研究人員出版了一本題為“走向精密醫(yī)學：建立和知識網(wǎng)絡的生物醫(yī)學研究疾病的新分類”的報告，首次提出精準醫(yī)療的概念，提出“新分類學”，將在傳統(tǒng)的疾病癥候之外通過潛在的分子以及其他因素來區(qū)分疾病，并提出建立新的數(shù)據(jù)網(wǎng)絡，將治療過程中的患者臨床數(shù)據(jù)和生物醫(yī)學研究結合起來。
據(jù)美國國家研究委員會的一份報告，“精密醫(yī)學指根據(jù)每個患者的個體特征定制醫(yī)療，并不是像字面上意味著為每個病人創(chuàng)建特有的藥物或醫(yī)療設備，而是指將患者根據(jù)對疾病的易感性,疾病的生物機制和預后，對治療的反應等等分類成不同亞群。這樣再針對性地進行預防或治療，減少費用和副作用。盡管術語“個性化醫(yī)學”也用于傳達這個意思，但有時被誤解為暗示獨特的治療可以被設計為每個病人單獨的從制藥行業(yè)（比如著名制藥公司輝瑞的網(wǎng)頁）來看，這兩個詞有著不同的定義，概括來說，精準治療這個概念比個性化治療更為廣泛和全面。
這幾年得益于大規(guī)模生物數(shù)據(jù)庫的建立（比如人類基因組測序），高通量組學的發(fā)展（如蛋白組學，代謝組學等），以及各種檢測手段的興起，還有計算和分析大規(guī)模數(shù)據(jù)的發(fā)展，精準治療飛速發(fā)展。目前精準醫(yī)療的主要進展集中在癌癥治療領域（病人存活率得到了顯著提升）。
二 癌癥的精準治療理念
癌癥的本質是多基因的遺傳疾病，隨著腫瘤發(fā)展，癌癥細胞仍然在不斷地進行分裂和增殖積累突變，有高度的異質性，其基因組具有不穩(wěn)定性。近年來我們意識到癌癥的分類按照簡單的組織部位是不夠的，藥物的單一治療效果也不理想（有效率僅有20%）。比起傳統(tǒng)的病理報告，基因組測序信息能提供更加精準有效的分型診斷。
要理解癌癥，我們首先要識別那些導致癌癥風險的異常基因和蛋白質，才能更好地進行精確的癌癥診斷和開發(fā)針對性療法。
目前NCI開展多項臨床研究，目標是使癌癥的分子表征成為準確的診斷和治療的臨床標準；鑒定和發(fā)展可匹配至腫瘤分子特點的療法，成功地控制疾病。同時還開展基因組學和癌癥生物學，免疫學和免疫治療，癌癥成像等方面的研究來配合。
癌癥精準醫(yī)療需要基因檢測和大數(shù)據(jù)分析來進行治療用藥指導。首先通過基因檢測獲得患者基因變異的信息，如通過高通量測序方法（Next-Generation Sequencing，NGS）獲得腫瘤DNA的突變、基因拷貝數(shù)變異、基因移位和融合基因等海量基因變異信息，這個環(huán)節(jié)的關鍵是檢測技術的精確性及所檢測標本所反映信息的全面性。組織樣本的主要來源是活檢得到的腫瘤組織，缺點是異質性導致信息不全面或者由于動態(tài)的腫瘤基因變化導致不準確，目前也有研究利用外周血中的游離腫瘤細胞或腫瘤DNA進行測序診斷的。
現(xiàn)在全基因組測序還是比較昂貴并需要較長的分析時間，覆蓋中等到低，對于關鍵低頻亞克隆突變檢測不敏感，因此目前大多數(shù)的基礎研究和臨床應用都使用NGS針對目標基因或全外顯子組進行測序（這樣測序成本可以降低100倍）。測序技術近些年已經(jīng)經(jīng)過了四代發(fā)展，第一代技術Sanger，第二代以2005年左右Roche公司的454技術，Illumina公司的Solexa、HiSeq技術和Life Tech公司的SOLiD技術為標志，優(yōu)點是通量大、精度高（99%）、價格相對低廉（千元以內），速度快（3-5天），目前已經(jīng)非常成熟，是市場主流，但缺點是reads（讀長）較短，后期比對基因組數(shù)據(jù)和生物信息學處理復雜。第三代（如Pacific Biosciences公司的SMRT單分子實時測序技術）利用DNA聚合酶，測序過程無需進行PCR擴增，可同時測甲基化，也可進行RNA測序，可以提供更長的讀長，但目前比起二代成本較高，通量和準確率不夠高；第四代（如Oxford Nanopore Technologies公司的MinIon納米孔單分子測序技術）剛起步，利用納米技術，儀器體積小，相信未來技術成熟實現(xiàn)低廉快速的全基因組測序之后會加速其在基因診斷中的應用。
測序的海量結果需要通過大數(shù)據(jù)分析解碼基因變異信息，如何正確地建立模型、去除噪音、篩選出有價值的信息就十分重要，精確性是關鍵。基因組變異有單核苷酸變異（SNVs）、插入（Insertion）、缺失（Deletion）、拷貝數(shù)變異（CNV），基因組結構變異(SV)等。現(xiàn)階段生物信息學分析主要集中在分析人體基因組的SNV和插入缺失檢測，樣本量較少和NGS測序技術的局限使CNV和SV分析較少，精確性不夠。
相關統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示：目前約有2500多種疾病已經(jīng)有了對應的基因檢測方法，并在美國臨床合法應用，甚至基因檢測已成為美國疾病預防的常規(guī)手段之一，美國癌癥基因組圖譜（TCGA，The Cancer Genome Atlas）收集了原發(fā)性腫瘤手術中切除的腫瘤組織進行NGS測序，已經(jīng)建立30個最常見的癌癥類型的資料。在我國，華大基因等也積極地開發(fā)相應的測序儀器和服務，其單細胞測序技術剛剛獲得FDA專利。除了DNA測序，RNA測序也是未來重要方向：最新有研究表明前列腺癌患者的RNA測序可以幫助診斷和預測哪種治療方式更適合患者。
測序分析的結果可以用于用藥指導：可以測藥物反應分子標志，比如藥物耐藥性、藥物代謝等的分子標志。從而預測病人反應，精確指導用藥（下文將詳細介紹靶向藥物和其他療法）。
總之，測序技術的突破，極大的提升了我們發(fā)現(xiàn)腫瘤相關基因突變的能力。大規(guī)模的基因突變信息與腫瘤臨床表現(xiàn)（如藥物敏感性）的相關性分析，可以發(fā)現(xiàn)指導抗腫瘤用藥的新分子標志，幫助發(fā)現(xiàn)哪些特定藥物可以用于特定的DNA突變組合，從而大大提高用藥的效率與效益。
三 療法和藥物發(fā)展
1.靶向藥物的發(fā)展
靶向藥物以腫瘤細胞分子機制為基礎，針對特異性的分子靶點研發(fā)藥物，可以針對變異基因、蛋白或者特定的受體和通路，比起傳統(tǒng)的化療藥物療效好，副作用大大減少。主要都有信號轉導抑制劑，誘導細胞凋亡的靶向藥物，血管生成抑制劑，免疫系統(tǒng)類藥物等。常見的是針對癌細胞信號通路的酶或者生長因子受體，有單克隆抗體（后綴為-mab）和酪氨酸激酶抑制劑（后綴為-nib，替尼）。第一個真正意義的特異靶向藥物是2001年上市的藥物伊馬替尼imatinib，是酪氨酸激酶抑制劑（TKI），針對慢性粒白血病患者的融合基因變異，極大地提高患者生存率。
針對癌癥類型和亞型基因開發(fā)的有效的治療藥物已經(jīng)有很多，不少藥物在批準上市后還逐漸開發(fā)出更多的適應癥。乳腺癌藥物曲妥珠單抗trastuzumab（赫賽汀Herceptin）針對HER2受體，最初適用于乳腺癌晚期治療，后來發(fā)現(xiàn)對于其他HER2陽性的癌癥治療也有效果。吉非替尼gefitinib和厄洛替尼erlotinib能夠抑制肺癌患者表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶(TK)胞內磷酸化。西妥昔單抗cetuximab和帕尼單抗panitumumab針對EGFR受體。貝伐單抗針對VEGF，阻斷血管生成。下表總結了部分常用的靶點和藥物。靶向藥物的挑戰(zhàn)是：癌癥基因組也在進化，會產(chǎn)生耐藥性的問題。
靶向藥物進一步的發(fā)展有抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADC)，將抗體和毒素連起來。如Brentuximab vedotin（Adcetris)，針對CD30，治療霍奇金淋巴瘤（HL）和全身性間變性大細胞淋巴瘤（sALCL）。ado-Trastuzumab emtansine(Kadcyla)是在herceptin上連接毒素DM1,用于HER2陽性乳腺癌的二線治療。但ADC藥物結構非常復雜，開發(fā)涉及抗體，細胞毒素，以及復雜的化學偶聯(lián)技術，生產(chǎn)工藝和監(jiān)管難度大于傳統(tǒng)的生物藥和小分子化學藥。
2.免疫療法的突破
目前癌癥預防的疫苗有宮頸癌疫苗。首個FDA批準的癌癥治療的疫苗是前列腺癌疫苗sipuleucel-T（Provenge,普羅文奇），它利用自體免疫細胞，呈遞重組前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原蛋白。
癌癥免疫療法是近些年的熱點，第一個真正的癌癥免疫藥物易普利姆瑪Ipilimumab(Yervoy)，針對CTLA-4，激活殺傷性T細胞，用于治療晚期黑色素瘤。PD-1抗體藥物Opdivo（Nivolumab）激活癌細胞凋亡途徑，對于晚期黑色素瘤還有非小細胞肺癌這些以往無法治愈的疾病有很好的療效。Pembrolizumab(Keytruda)和Gefitinib針對PD-L1。現(xiàn)在Yervoy和Opdivo聯(lián)合藥物療效也正在研究中。更多的檢查點抑制劑和疫苗將陸續(xù)問世。
免疫細胞療法有LAK，CIK，DC-CIK，TIL等，近兩年嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）獲得顛覆性的突破。CAR-T是特異性免疫療法，從患者血液中分離出T細胞，通過外源基因轉染技術，把識別腫瘤相關抗原的單鏈抗體（scFv）和T細胞活化序列的融合蛋白表達到T細胞表面，這樣scFv通過跨膜區(qū)與T細胞胞內的活化增殖信號域偶聯(lián)，經(jīng)回輸患者體內后大規(guī)模擴增，能夠以非MHC限制性的模式表現(xiàn)強效的抗癌作用。但局限性是有副作用風險大（細胞因子釋放綜合癥），費用非常昂貴。目前國內外（國外公司有Juno,Kite等,國內北京301醫(yī)院，安科生物等）都在積極開發(fā)CAR-T臨床試驗。
3.精準放療和化療
近距離精準放療：比如在成像技術進步的輔助下，實現(xiàn)精確定位，比如通過CT確定腫瘤和周邊組織位置，進行立體三維的放射治療。
精準化療藥物釋放：最新的進展如“智能納米載藥”，在熒光圖像的引導下通過近紅外激光定點，定時，定量的控制腫瘤部位的藥物濃度和局部溫度，精確控制化療藥物的釋放。