廣泛期SCLC的治療及SCLC二線治療 | 《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》解讀系列
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2017-01-03 瀏覽： 次
作者 | 程穎 （吉林省腫瘤醫(yī)院）
繼12月28日今日腫瘤刊登"局限期小細(xì)胞肺癌的治療 | 《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》解讀系列"，今日推送作者對廣泛期小細(xì)胞肺癌治療以及二線治療的解讀。
化療是廣泛期SCLC的首選治療策略，化療方案包括依托泊苷聯(lián)合鉑類（EP/EC）和伊立替康聯(lián)合鉑類（IP/IC）兩種方案。
在一項(xiàng)日本的Ⅲ期臨床研究中，廣泛期SCLC患者接受伊立替康+順鉑治療的中位生存期為12.8個(gè)月，顯著優(yōu)于EP方案的9.4個(gè)月（P=0.002）。此外兩組的兩年生存率分別為19.5%和5.2%。另一項(xiàng)研究同樣證實(shí)與卡鉑+口服依托泊苷組相比，伊立替康+卡鉑組中位總生存（OS）亦有提高（8.5個(gè)月對7.1個(gè)月，P=0.04）。雖然隨后美國兩項(xiàng)比較伊立替康+順鉑和EP方案的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗(yàn)未能證明兩種方案的緩解率或總生存率有顯著性差異。但2010年發(fā)表的薈萃分析表明，IP方案的OS和無進(jìn)展生存（PFS）與EP方案比較有明顯獲益。
所以基于上述證據(jù)，《指南》將IP/IC方案作為廣泛期SCLC的基本策略。
新藥研發(fā)也是SCLC研究的熱點(diǎn)，以期能夠提高療效、降低毒性。基于一項(xiàng)納入中國14個(gè)研究中心的依托泊苷聯(lián)合洛鉑（EL）對比EP一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究結(jié)果，EL組和EP組中位PFS分別為5.17個(gè)月 對 5.79個(gè)月（P=0.1821）、中位OS分別為12.52個(gè)月對11.56個(gè)月（P=0.3383），疾病控制率（DCR）為82.64% 對83.78% （P=0.8618）。腎毒性、惡心和嘔吐的發(fā)生率在EL組也顯著降低。因此，EL方案被作為中國廣泛期SCLC患者一線化療的可選策略。
胸部放療被推薦為廣泛期SCLC的可選策略，主要是基于兩項(xiàng)研究結(jié)果。
一項(xiàng)是2010年發(fā)表的廣泛期SCLC胸部放療的早期研究，初步證實(shí)化療后獲益的廣泛期SCLC接受放療可提高局部控制率和生存率。2015年發(fā)表的CREST研究進(jìn)一步證實(shí)化療后獲益且仍有胸部病灶殘留的廣泛期患者接受胸部放療能改善PFS、OS，并可降低50%胸部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高2年總生存率（13% 對3%, P=0.004）。因此，廣泛期SCLC患者對一線化療敏感者，如果遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶得到控制，且一般狀態(tài)較好，可以加用胸部放療。
對于預(yù)防性腦放療（PCI）在廣泛期SCLC中的價(jià)值目前仍有爭議。EORTC開展的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)評估了286例對初始化療有反應(yīng)的廣泛期SCLC患者接受或不接受PCI的差異。與對照組相比，PCI組減少了腦轉(zhuǎn)移的癥狀（14.6% 對40.4%），增加了1年生存率（27.1% 對13.3%），且PCI對健康相關(guān)生活質(zhì)量無顯著影響。但在日本開展的一項(xiàng)Ⅲ期研究中，因第一次中期分析結(jié)果無意義而早期終止，雖然PCI顯著的降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但PFS和OS均沒有明顯獲益。基于兩項(xiàng)研究結(jié)論的差異，《指南》將廣泛期SCLC化療有效患者建議行PCI的證據(jù)等級定為2A類，具體操作原則同術(shù)后PCI。
對于PS 3-4的廣泛期SCLC患者，應(yīng)充分綜合考慮各種因素，謹(jǐn)慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案）后PS評分能達(dá)到2分以上，可給予胸部放療。
如果為非SCLC所致PS 3-4的廣泛期的SCLC患者，經(jīng)對癥支持等治療后，如果患者體力狀況可以得到改善，PS評分能夠達(dá)到2分以上，則可以按照PS 0-2組患者的治療策略進(jìn)行治療。
伴有上腔靜脈綜合征者，除了化療和放療外，還需要給予吸氧、利尿、鎮(zhèn)靜、止痛等對癥治療。
局部放療的放射野應(yīng)包括原發(fā)灶、整個(gè)縱隔區(qū)及兩鎖骨上區(qū)，要將上腔靜脈包括在照射野內(nèi)；放療初期可有局部水腫加重，可配合激素和利尿劑輔助治療；首次化療劑量要大，應(yīng)具有沖擊性；不可選用右側(cè)臂靜脈作為給藥通道，宜選用下肢小靜脈給藥。
伴有脊髓壓迫癥者，如無特殊情況，患者應(yīng)首先接受局部放療控制壓迫癥狀。由于脊髓壓迫癥的患者生存期較短，生活質(zhì)量較差，所以對于胸部放療和預(yù)防性腦放療的選擇需要綜合考量多方因素，慎重選擇（如CR或PR的患者可以放療），但通常不建議手術(shù)減壓治療。
伴有阻塞性肺不張者，2個(gè)周期化療后進(jìn)行放療是合理的，易于明確病變范圍，縮小照射體積，使病人能夠耐受和完成放療。
雖然全腦放療可能導(dǎo)致如神經(jīng)認(rèn)知功能損害等并發(fā)癥，但由于晚期SCLC患者生存期較短，且多處腦轉(zhuǎn)移較為常見，所以將全腦放療作為伴有腦轉(zhuǎn)移患者的基本治療策略，推薦劑量為30 Gy/10次。
如果腫瘤體積較小，直徑小于4 cm，或顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移，或?yàn)槿X放療后復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移灶，瘤灶位置較深，患者一般情況差，無法耐受常規(guī)放療或手術(shù)，可選用立體定向放射治療（SRT/SRS）。
放療介入時(shí)機(jī)主要根據(jù)患者是否有腦轉(zhuǎn)移癥狀決定。治療后獲得CR或PR的患者，可根據(jù)實(shí)際情況判定是否給予胸部放療。
盡管SCLC對于初始治療非常敏感，但大多數(shù)的SCLC患者在初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥；這些患者在接受進(jìn)一步的化療后中位生存時(shí)間只有4~5個(gè)月。
盡管治療的有效率很大程度上取決于初始治療結(jié)束至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，但多數(shù)患者二線（即后續(xù)）化療也能顯著緩解癥狀。
一線化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦進(jìn)入臨床試驗(yàn)。3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠⒓魉麨I或紫杉醇等藥物治療；3-6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展者推薦拓?fù)涮婵怠⒁亮⑻婵怠⒓魉麨I、多西他賽或長春瑞濱等藥物治療。6個(gè)月后復(fù)發(fā)或進(jìn)展者可選擇初始治療方案。
拓?fù)涮婵凳悄壳拔ㄒ灰粋€(gè)得到美國食品與藥物管理局（FDA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)SCLC的二線藥物，在拓?fù)涮婵祮嗡庫o脈給藥對比CAV（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿）方案的Ⅲ期研究中，拓?fù)涮婵蹬cCAV方案的緩解率和生存期相近，安全性略好于CAV組。在拓?fù)涮婵悼诜o藥對比最佳支持治療的Ⅲ期研究中，口服拓?fù)涮婵悼裳娱L復(fù)發(fā)SCLC患者的生存期和生活質(zhì)量。對于拓?fù)涮婵档慕o藥方式，一項(xiàng)Ⅲ期研究證實(shí)口服拓?fù)涮婵档寞熜Ъ澳褪苄耘c靜脈給藥相似，但口服給藥更方便，易于接受。
指南制定者說
《論壇報(bào)》：在SCLC治療推薦方面，《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》（以下簡稱《指南》）與其他國內(nèi)外指南、共識和規(guī)范的最主要差別是什么？如何理解其優(yōu)勢和意義？
程穎教授：
SCLC指南結(jié)合了中國目前SCLC的診療現(xiàn)狀和醫(yī)療資源分布、地區(qū)差異，將可被廣泛接受和開展的治療手段納入基本策略，將在廣泛開展上有一定困難的治療手段納入了可選策略，增加了該指南在各地區(qū)，尤其是基層醫(yī)院的可及性。
同時(shí)，該指南在撰寫時(shí)也參考和納入了一些中國人群的研究數(shù)據(jù)，具有更好的可行性和說服力。該指南為未來更多、更好地開展中國肺癌人群的臨床研究也奠定了基礎(chǔ)。
由于SCLC的治療手段較為有限，臨床醫(yī)生應(yīng)注重采用多學(xué)科治療模式，各學(xué)科應(yīng)克服專業(yè)偏見，加強(qiáng)學(xué)科溝通，注重良好合作，合理、適時(shí)地應(yīng)用各種治療手段，最大程度地延長患者的生存期。
此外，鑒于SCLC可選用的藥物較少，所以鼓勵患者積極參加新藥臨床研究，如我國目前正在或即將開展免疫靶向藥物nivolumab、atezolizumab等藥物的臨床研究，將為患者提供更多治療選擇。
《論壇報(bào)》：請談?wù)勀谶@部分指南內(nèi)容制定過程中的最大體會。
程穎教授：
編寫小細(xì)胞肺癌指南的過程中，最大的感觸就是SCLC與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)特點(diǎn)有很大不同，在SCLC領(lǐng)域開展的隨機(jī)對照臨床研究較少，大部分?jǐn)?shù)據(jù)都是基于多項(xiàng)研究的薈萃（Meta）分析或者是回顧性研究。
此外，目前的指南仍然以參考西方人群和日本人群數(shù)據(jù)為主，中國SCLC人群的研究數(shù)據(jù)仍有很大空缺。希望中國研究者未來能將更多的目光放在SCLC領(lǐng)域，評估不同治療策略，探索循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）等生物標(biāo)志物，以及開展SCLC的全基因組檢測，深入了解中國SCLC患者的基因組特征，為今后發(fā)現(xiàn)精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)、開展研究和指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供更加詳實(shí)的研究數(shù)據(jù)。