局限期小細(xì)胞肺癌的治療 | 《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》解讀系列
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2017-01-03 瀏覽： 次
作者 | 程穎 （吉林省腫瘤醫(yī)院）
小細(xì)胞肺癌（SCLC）具有病情進(jìn)展迅速、早期轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)耐藥的特點(diǎn)，其治療策略與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）截然不同，治療手段主要以化療和放療為主。SCLC中真正能夠接受手術(shù)的比例大約僅有5%。
準(zhǔn)確分期是制定SCLC治療決策的關(guān)鍵，SCLC的分期方法一直沿襲美國退伍軍人肺癌協(xié)會（VALG）的二期分期法，由于TNM分期能協(xié)助評估預(yù)后和指導(dǎo)治療，所以目前推薦SCLC分期采取VALG二期分期法和TNM分期相結(jié)合。
初診的患者應(yīng)行包括胸部和上腹部CT（必要時可行增強(qiáng)CT）、全身骨掃描（ECT）、腦增強(qiáng)磁共振成像（MRI）等檢查在內(nèi)的全身系統(tǒng)檢查。經(jīng)濟(jì)條件允許的患者可行正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT檢查協(xié)助分期。如無法明確是否有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可行縱隔鏡、超聲內(nèi)鏡或其他檢查手段以排除潛在的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
(本文關(guān)注《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》局限期SCLC治療策略解讀。廣泛期SCLC治療策略，請關(guān)注12月27日“今日腫瘤”推送)
局限期SCLC按照能否手術(shù)大體分為兩種情況：T1-2N0局限期SCLC和超過T1-2N0局限期SCLC，以下詳細(xì)解析其治療推薦。
手術(shù)及術(shù)后輔助治療獲益的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自于回顧性研究。一項(xiàng)來自于監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫有關(guān)SCLC肺葉切除的病例的回顧性分析顯示,接受肺葉切除的Ⅰ期SCLC患者，其5年生存率高達(dá)50.3%，顯著高于同期僅接受外照射治療的Ⅰ期患者（14.9%）。另外一項(xiàng)SEER數(shù)據(jù)庫回顧性研究結(jié)果顯示，對于N0患者，手術(shù)患者的中位總生存（OS）較未手術(shù)患者延長了25個月（P＜0.001）。所以《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》（以下簡稱《指南》）中推薦T1-2N0的局限期患者的基本治療策略是肺葉切除術(shù)+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。
JCOG9101研究和另一項(xiàng)回顧性研究證實(shí)輔助化療可提高術(shù)后SCLC患者的生存期，因此術(shù)后患者應(yīng)接受依托泊苷+鉑類的輔助化療。
在SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析中，N2患者術(shù)后接受輔助放療生存期可提高6個月（22個月 對16個月），但N1患者術(shù)后放療無獲益（22個月 對 35個月），因此推薦術(shù)后N2患者接受輔助放療。在另一項(xiàng)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）的回顧性分析中，手術(shù)+輔助化療可使N2患者5年生存率提高10%（P＜0.001），N1患者5年生存率提高5.6%（P=0.22），雖然N1患者術(shù)后放療的生存率沒有差異，但因兩組樣本量不均衡，且N1患者有生存獲益的優(yōu)勢。所以《指南》中仍推薦N1患者術(shù)后接受輔助放療。
在一項(xiàng)包括7個臨床研究、987例接受完全切除SCLC患者的薈萃（Meta）分析中，研究者比較了接受PCI和未接受PCI的生存情況，發(fā)現(xiàn)PCI組有顯著的生存獲益，且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也顯著降低。另外一項(xiàng)對PCI 99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212和IFCT 99-01共4個研究的匯總分析顯示，完全切除的局限期SCLC接受輔助化療和胸部放療后，標(biāo)準(zhǔn)劑量組（25 Gy/10 d、每次2.5 Gy、Qd)和高劑量組（36 Gy/18 d、每次2 Gy、Qd或36 Gy/16d、每次1.5Gy、Bid）的2年總生存率和2年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率沒有差異，因此明確了25 Gy/10次方案作為PCI的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量。
在對上述4項(xiàng)研究進(jìn)行3年隨訪，兩組患者在生活質(zhì)量和神經(jīng)認(rèn)知檢查中無明顯差異，但在交流、記憶、智力、腿部乏力方面均有下降。
基于以上研究結(jié)論同時考慮到我國臨床實(shí)際情況及患者的可接受程度，《指南》將PCI作為術(shù)后患者的可選治療策略。
PCI前醫(yī)生應(yīng)與患者及家屬充分溝通，根據(jù)患者的具體情況權(quán)衡利弊后確定。不推薦年齡＞65歲、有嚴(yán)重的合并癥、PS＞2、神經(jīng)認(rèn)知功能受損的患者行PCI治療。PCI應(yīng)在化放療結(jié)束后3周左右時開始，PCI之前應(yīng)該行腦增強(qiáng)MRI檢查，如證實(shí)無腦轉(zhuǎn)移，可開始PCI。
化療是SCLC最主要的治療方法。
2002年挪威肺癌協(xié)作組的一項(xiàng)隨機(jī)研究證實(shí)EP方案治療局限期SCLC的OS顯著優(yōu)于CEV（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿）方案，使依托泊苷聯(lián)合鉑類成為局限期SCLC一線治療的經(jīng)典方案。意大利學(xué)者開展的薈萃分析比較了SCLC患者采用順鉑為基礎(chǔ)和卡鉑為基礎(chǔ)的方案，兩組無論是客觀有效率（ORR）、無進(jìn)展生存（PFS）還是OS都無顯著差異，證實(shí)順鉑和卡鉑方案在SCLC中療效相似，臨床實(shí)踐中可根據(jù)患者的預(yù)期毒性、年齡、臟器功能及合并癥選擇鉑類藥物。
胸部放療作為局部控制的有效方法，被推薦為局限期SCLC的基本治療策略。主要基于兩項(xiàng)分別納入13項(xiàng)研究2140例患者和11項(xiàng)研究1911例患者的大樣本Meta分析，結(jié)果顯示，加用胸部放療與單純化療相比，能將局限期SCLC患者的局部失敗率降低25%~30%，將2年生存率增加5%~7%。
JCOG9104研究證實(shí)同步放化療患者比序貫放化療患者有更長的生存期。加拿大的另一項(xiàng)比較在化療第2或第6周期開始放療的Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，早期放療可提高局部和全身控制率，獲得更長的生存期。因此建議胸部放療應(yīng)在化療的第1~2個周期盡早介入。但如果患者身體狀態(tài)較差，不能耐受同步治療，也可行序貫化放療。局限期SCLC患者胸部放療總劑量為45 Gy，1.5 Gy 、Bid或總劑量60~70 Gy、1.8~2.0 Gy、Qd。
對于放療靶區(qū)的勾畫，我國學(xué)者開展的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)非劣效性對照研究中，根據(jù)化療前腫瘤范圍放療和根據(jù)化療后腫瘤范圍放療比較，局部復(fù)發(fā)率、孤立性淋巴結(jié)失敗率和OS均無顯著性差異。另一項(xiàng)我國學(xué)者開展的回顧性研究也證實(shí)，僅照射基于胸部CT的原發(fā)腫瘤及其累及的淋巴區(qū)域是安全可行的。
因此，原發(fā)灶靶區(qū)按照化療后殘留腫瘤勾畫，對于誘導(dǎo)化療后完全緩解的淋巴結(jié)，也應(yīng)該照射淋巴結(jié)所在的整個節(jié)區(qū)，而不僅僅是其化療前體積。對于腫瘤巨大，合并肺功能損害，阻塞性肺不張等特殊臨床情況，可考慮2個周期化療后進(jìn)行放療。
對于局限期SCLC的PCI治療，一項(xiàng)包括所有PCI隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析中，PCI減少了16%的死亡風(fēng)險（HR 0.84，95% CI 0.73~0.91，P=0.01），3年生存率從15.3%增加到20.7%。腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也減少了54%（HR 0.46，95% CI 0.38~0.57，P＜0.001）。一項(xiàng)關(guān)于局限期患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與沒有接受PCI組相比，PCI提高了2、5和10年生存率。
因此《指南》推薦局限期SCLC接受放化療后如果獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR），可行PCI，具體操作原則同術(shù)后PCI。
對于PS 3-4的局限期SCLC患者，治療上大體可以分為以下兩種情況。
（1）如果為SCLC所致，應(yīng)充分綜合考慮各種因素，謹(jǐn)慎選擇治療方案，如化療（單藥方案或減量聯(lián)合方案）。如果治療后患者PS評分能夠達(dá)到2分以上，則可考慮給予同步或序貫放療；如果PS評分仍無法恢復(fù)至2分以上，則根據(jù)具體情況決定是否采用胸部放療。
（2）如果為非SCLC所致，經(jīng)對癥支持治療后，如果體力狀況得到改善，PS評分能夠達(dá)到2分以上，可按照PS 0-2組患者的治療策略進(jìn)行治療。