中國好聲音：驅(qū)動(dòng)基因明確肺癌患者化療臨床研究新進(jìn)展
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-09-26 瀏覽： 次
我們現(xiàn)在是在2016年CSCO大會(huì)的現(xiàn)場，應(yīng)腫瘤資訊邀請，本次會(huì)話將主要探討驅(qū)動(dòng)基因明確的晚期非小細(xì)胞肺癌患者化療的新進(jìn)展。我是來自河南省腫瘤醫(yī)院 的王慧娟醫(yī)生。今天非常榮幸能夠與腫瘤界的大腕——吉林省腫瘤醫(yī)院的程穎教授、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的李峻嶺教授以及浙江省腫瘤醫(yī)院的張沂平教授一同探 討這個(gè)話題。首先恭喜程院長，上個(gè)月您的關(guān)于EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者一線吉非替尼聯(lián)合培美曲塞研究的臨床結(jié)果發(fā)表在JCO雜志，在腫瘤界引 起了非常大的轟動(dòng)，首先想請您介紹一下JMIT研究的整體情況及對我們未來的實(shí)踐有什么影響？
程穎教授：JIMT 研究是在東亞人群中進(jìn)行的一個(gè)隨機(jī)對照的II期研究，2012.2~2013.8總共1年半的時(shí)間，從35家中心共入組了195位病人。隨機(jī)（按2：1） 將病人分為兩組，一組采取標(biāo)準(zhǔn)治療，即對EGFR陽性的病人選用單藥吉非替尼，另一組是在應(yīng)用吉非替尼的基礎(chǔ)上聯(lián)用現(xiàn)在腺癌化療中毒性最小、療效最好的培 美曲塞做對照，僅僅1年半的時(shí)間就完成了入組，速度非常快。此研究結(jié)果在2015年的WCLC上也做了口頭報(bào)告，應(yīng)該說是對我們的肯定，令人鼓舞，研究發(fā) 現(xiàn)G+P組患者的PFS延長了近5個(gè)月。為什么要做這樣的研究呢？大家知道，對于EGFR陽性的病人，一線使用TKI當(dāng)然是首選，但是1年左右就會(huì)出現(xiàn)耐 藥，那么如何克服耐藥就是我們要考慮的問題，特別現(xiàn)在講要預(yù)防耐藥。很多時(shí)候腫瘤有很大的異質(zhì)性，在進(jìn)行基因檢測時(shí)候可能有不同的豐度，同時(shí)還有其他因素 的參與，針對這樣的情況，我們主要想看是否能夠做到預(yù)防耐藥，所以說這個(gè)研究是一個(gè)“錦上添花”的項(xiàng)目，得到了非常好的結(jié)果，也在JCO上發(fā)文。當(dāng)時(shí)我們 在選擇和化療藥物聯(lián)合時(shí)，也考慮到是否有這樣的協(xié)同，或者說至少能夠增效，就選擇了培美曲塞。我們在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí)已經(jīng)預(yù)想了很多問題，比如耐藥、二代或 三代TKI面世之后的聯(lián)合治療等，或者說無論在野生型還是未知型肺癌患者，化療藥物在臨床上仍然有前景，那么在有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者也應(yīng)該可以應(yīng)用，除可 以做序貫治療外，這種同步應(yīng)用的模式在JMIT研究也看到了很好的療效。化療有它的未來，也有它的定位，我想在目前國內(nèi)第三代TKI還未上市的情況下，這 種治療無疑是給我們像強(qiáng)心劑一樣注入了新的活力。
王慧娟教授：謝謝程穎院長，請問李老師和張老師對JMIT研究有何看法？對臨床實(shí)踐有何影響？
李峻嶺教授：我 覺得這個(gè)研究的影響很深遠(yuǎn)，顛覆了我們過去對化療和靶向藥物聯(lián)合增效固有的概念，研究數(shù)據(jù)非常有其道理。前期臨床前研究發(fā)現(xiàn)培美曲塞和TKI藥物的聯(lián)合有 增效作用，現(xiàn)在將其運(yùn)用到臨床上也得到了驗(yàn)證，這兩個(gè)藥物的聯(lián)合是非常有智慧的設(shè)計(jì)。大家知道培美曲塞是一個(gè)安全性非常好的藥物，TKI也毒性很低，聯(lián)合 應(yīng)用后其不良反應(yīng)是不會(huì)重疊的，而且PFS有非常明顯的延長，對患者生活質(zhì)量不會(huì)有影響，因此達(dá)到了我們所說的用最簡單的治療最好地延長患者的生存時(shí)間、 最大地改善患者的生活質(zhì)量，對臨床指導(dǎo)意義很深遠(yuǎn)。
張沂平教授：JMIT 研究給臨床醫(yī)生帶來很多值得思考以及探索的問題。對于EGFR突變的病人，臨床一定使用TKI治療，其中位PFS不到一年就出現(xiàn)進(jìn)展，但有的病人可以兩三 年再進(jìn)展，甚至有的病人幾個(gè)月就進(jìn)展，這其中也存在很多可能異質(zhì)性的問題，或者其他共存基因的問題。通過JMIT研究，我們可以更多地思考到底對哪種類型 的EGFR敏感突變病人，除了替代聯(lián)合培美曲塞可以進(jìn)行更優(yōu)化的選擇，我覺得對臨床非常有指導(dǎo)意義，值得更深的探討。
王慧娟教授：剛才三位老師的講解使我們對JMIT研究有了更深入的了解，大家一致認(rèn)為這個(gè)研究是一個(gè)非常優(yōu)秀、有智慧的研究。下面想請問李峻嶺教授，首先恭喜您的一項(xiàng)關(guān)于“中國ALK陽性病人一線使用培美曲塞化療療效的臨床研究在Thoracic Cancer上發(fā)表，請您介紹一下這個(gè)研究的基本情況以及對臨床實(shí)踐有什么影響？
李峻嶺教授：這 是一個(gè)回顧性的總結(jié)，大家知道對于ALK陽性的非小細(xì)胞肺癌，目前國內(nèi)唯一的靶向藥物是克唑替尼。在臨床研究中，一線使用克唑替尼可以給患者帶來 10~14個(gè)月的中位PFS，如果出現(xiàn)進(jìn)展，后續(xù)治療目前在國內(nèi)除了加入臨床科研之外，還沒有合適的靶向藥物來應(yīng)用。培美曲塞的臨床應(yīng)用可以說給晚期非鱗 非小細(xì)胞肺癌的治療帶來革命性的改變，而且它在前期誘導(dǎo)治療之后的后續(xù)維持治療也成為了目前非鱗非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。研究發(fā)現(xiàn)，對于ALK陽性的晚期 非小細(xì)胞肺癌，多靶點(diǎn)葉酸抑制劑培美曲塞能夠帶來非常好的療效的改善。現(xiàn)階段，無論是野生型還是突變型的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，化療依然是治療的基石。在 前期病理診斷基礎(chǔ)上，我們后續(xù)會(huì)進(jìn)行分子靶向檢測，在分子靶向檢測結(jié)果出來之前，我們?nèi)匀幌Ｍ颊吣軌蚍e極地治療。在總結(jié)我們醫(yī)院一線使用培美曲塞和鉑類 聯(lián)合治療ALK陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌病人的生存數(shù)據(jù)和安全性的評估時(shí)，發(fā)現(xiàn)培美曲塞聯(lián)合鉑類治療的患者中位PFS達(dá)到了9.5個(gè)月，有效率接近35%， 疾病控制率接近85%，取得了比較好的效果。此研究更進(jìn)一步證實(shí)，不管是否存在基因突變，化療在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療中依然有著不可或缺的作用，是一個(gè) 非常必要的選擇。
王慧娟教授：程老師您對這個(gè)研究有什么看法？
程穎教授：李 教授這個(gè)研究應(yīng)該是回顧性的，那時(shí)可能我國克唑替尼還未上市，或者說部分病人因?yàn)橘Y金的問題可能無法使用，這個(gè)研究為對此類病人有很好的啟示。在腺癌病人 中，很多有這樣或那樣的突變，但是有的病人因?yàn)榻?jīng)濟(jì)問題，治療過程中一定有化療藥物的參與，究竟用哪些藥最好，我想李教授的研究給了我們很好的啟示，這類 病人可能選擇培美曲塞是最好的選擇。同時(shí)，目前對于ALK陽性的病人也在講聯(lián)合治療，之前我們在會(huì)議上講聯(lián)合化療的時(shí)候，其實(shí)也談到了ALK相關(guān)的研究。 ALK抑制劑的中位PFS是11個(gè)月左右，現(xiàn)在有一項(xiàng)關(guān)于克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合的研究正在進(jìn)行，和JMIT研究有相同之處。我們希望能進(jìn)行此類研究，看 看聯(lián)合、序貫和單藥到底哪個(gè)的效果好，這會(huì)給臨床非常多的啟示。
王慧娟教授：關(guān)于這樣的研究，張老師可能也會(huì)有一些自己的看法，下面想請您介紹一下您在cancer medicine上發(fā)表的關(guān)于ROS1重排陽性的NSCLC患者在培美曲塞為基礎(chǔ)的化療中獲益的研究。同時(shí)，您的文章中不僅有ROS1的患者，還有ALK陽性的患者，也希望請您就剛才李老師的文章以及您自己的研究情況給我們做個(gè)簡單的介紹，談?wù)勊鼘ξ磥碛惺裁从绊懀?/p>
張沂平教授：現(xiàn) 在進(jìn)入分子時(shí)代，非小細(xì)胞肺癌里有很多驅(qū)動(dòng)基因被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)也有相應(yīng)的靶向藥物可以應(yīng)用。在這個(gè)時(shí)代，如何為這些病人選擇化療方案也是臨床醫(yī)生關(guān)注的問 題。李教授的研究很明確地告訴我們，對一些有驅(qū)動(dòng)基因的病人，化療方案優(yōu)選聯(lián)用培美曲塞與鉑類藥物，確實(shí)在ALK陽性病人中有非常好的PFS，能達(dá)到9個(gè) 月。目前培美曲塞在非小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)證有一線、二線以及維持治療，治療模式也與以往有所區(qū)別，正因?yàn)檫@樣的治療模式，也給病人帶來了更長的PFS。在我 們的研究中，也有部分ALK陽性的病人，應(yīng)用培美曲塞與鉑類的兩藥聯(lián)合方案可以看到6.7個(gè)月的PFS，但這些病人沒有經(jīng)過維持治療，僅應(yīng)用一線治療 4~6個(gè)周期，仍然可以看到很好的PFS。所以對ALK陽性的病人，我覺得培美曲塞聯(lián)合鉑類的方案是比較優(yōu)選的方案，這也跟它的代謝酶TS酶的水平比較低 表達(dá)有關(guān)。
王慧娟教授：請張老師為我們介紹一下您的研究。
張沂平教授：ROS1 是非小細(xì)胞肺癌里的另一個(gè)亞型，這個(gè)驅(qū)動(dòng)基因在非小細(xì)胞肺癌當(dāng)中的比例不高，僅1%~2%，但這類病人也有其特殊性。其他的臨床研究發(fā)現(xiàn)，ROS1陽性的 病人應(yīng)用克唑替尼能有很好的臨床獲益，但對化療的選擇還是缺少一些臨床數(shù)據(jù)，因此為了探究特殊驅(qū)動(dòng)基因類型的患者要如何選擇化療方案，我們進(jìn)行了這個(gè)臨床 研究。此研究是一個(gè)回顧性研究，選取2010.1~2014.12間在我院就診的臨床資料以及隨訪資料都比較完整的病人共1750例，進(jìn)行基因的檢測。我 們發(fā)現(xiàn)ROS1陽性病人34例，占病人總數(shù)的1.9%，與國內(nèi)外的數(shù)據(jù)相符。對這類病人進(jìn)行培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線治療方案的研究，同時(shí)設(shè)置4組，選取 170例病人，4組分別為EGFR突變、ALK陽性、KRAS突變以及這幾個(gè)驅(qū)動(dòng)基因都是陰性的病人。采用培美曲塞聯(lián)合鉑類的一線治療療效進(jìn)行對比，并對 ROS1陽性以及其他4組進(jìn)行采用RT-PCR的方法測量TS酶的表達(dá)水平的監(jiān)測進(jìn)行療效分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在ROS1陽性的病人中，采用培美曲塞含鉑的一線 治療，其PFS要比ROS1陰性的病人延長，療效更好， 6.8個(gè)月vs 5.2個(gè)月，p值有顯著性差異。這些PFS 6.8個(gè)月的病人是沒有做培美曲塞維持治療的病人，就是一線的含鉑治療4~6個(gè)周期的病人。對比另外4個(gè)對照組，在ALK陽性組PFS也可以達(dá)到非常好的 6.7個(gè)月，比其他組更好一些。同時(shí)對5個(gè)組進(jìn)行TS酶表達(dá)水平監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)ROS1陽性組病人的TS酶的表達(dá)水平最低，ALK陽性組的TS酶表達(dá)也比較 低，這兩個(gè)亞組沒有什么區(qū)別。其他幾組中，TS酶表達(dá)相對較高，由此看出，對ROS1陽性的非小細(xì)胞肺癌的患者，可在培美曲塞含鉑的化療中得到臨床獲益， 同時(shí)TS酶的表達(dá)水平也能指導(dǎo)化療藥物的選擇。
王慧娟教授：李老師有何看法呢？
李峻嶺教授：首 先恭喜張教授有這么多的病例，其實(shí)我對ROS1也是比較感興趣，也在努力地在積累病例，但還是不超過10例。在ROS1陽性的患者中，我也嘗試用培美曲塞 和鉑類的聯(lián)合，曾經(jīng)有1例患者居然通過化療就得到很好的完全緩解，后來我把這個(gè)患者轉(zhuǎn)給放療科，他們說已經(jīng)找不著病灶，因此現(xiàn)在還在隨訪中。ROS1陽性 患者和ALK陽性患者進(jìn)行比較，可能是一個(gè)比較好的預(yù)后的預(yù)測因素，因?yàn)樗鼉H僅是經(jīng)過前期的培美曲塞的化療就可以達(dá)到非常好的療效和控制。當(dāng)然，ROS1 陽性的患者如果用ALK抑制劑也會(huì)效果比較好。但經(jīng)過前期的化療如果可以使病人得到比較好的控制，也可以推遲后續(xù)靶向藥物的運(yùn)用。因此我覺得這篇文章中， 可以看到張教授非常巧妙地把4個(gè)研究放在一起比較，更證實(shí)了對于ROS1陽性患者，用培美曲塞化療確實(shí)能夠得到比其他類型的腫瘤更好的療效。我也非常同意 程教授的建議，后續(xù)可能還需要再做更多、更細(xì)致的研究。
王慧娟教授：非常感謝三位老師對各自發(fā)表的文章做了詳細(xì)的講解，讓我們對這三個(gè)研究有了更加深入的認(rèn)識(shí)。在臨床實(shí)踐過程中，我們對驅(qū)動(dòng)基因明確的NSCLC患者的臨床治療會(huì)選擇化療嗎？會(huì)選擇什么樣的化療方案呢？
程穎教授：對 于驅(qū)動(dòng)基因明確的病人，各大國際、國內(nèi)指南肯定是推薦用精準(zhǔn)的靶向治療，但不等于說這樣的病人就沒有化療選擇，因?yàn)槟[瘤非常復(fù)雜、異質(zhì)性很強(qiáng)。剛才也談了 為什么要做聯(lián)合治療，比如我們現(xiàn)在正關(guān)注的免疫靶向治療，其實(shí)大家也更加注重聯(lián)合應(yīng)用，包括和化療藥物的聯(lián)合。在這種基因突變明確的患者，首選是單藥，但 不要忘記化療仍有其地位，包括在一線的聯(lián)合用藥的探索、耐藥后的處理，還包括未來很多時(shí)候我們可能在什么時(shí)間點(diǎn)來選擇不同藥物的介入，或者全程管理都非常 重要。我想未來無論是在野生型，或者未知突變型病人中，尤其是毒性比較低的化療，在相當(dāng)一段長的時(shí)間內(nèi)，仍可以做一線、二線或者維持治療選擇。
李峻嶺教授：對 于驅(qū)動(dòng)基因明確的晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，更需要把所有有效的方案提供給患者，我傾向于如果在治療之前就發(fā)現(xiàn)有驅(qū)動(dòng)基因突變，盡量讓其選擇針對驅(qū)動(dòng)基因的 靶向治療。現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)像一些EGFR突變的人群，如果一代靶向治療失敗以后，直接改用第三代TKI的效果可能會(huì)比化療更好，但這也需要更多的臨床數(shù)據(jù)支 持。對于晚期非小細(xì)胞肺癌中驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，我個(gè)人感覺多數(shù)情況下不在于藥物的先用后用，而在于在整個(gè)治療過程中是否給患者推薦了有效的最佳治療方 案，也就是患者生存時(shí)間的長短取決于其接受的有效方案。對于患者耐藥以后的處理可能更需要個(gè)體化，像程穎教授的JMIT研究，非常大膽地在一線就采用 TKI和化療聯(lián)合，使得患者的PFS得到了非常長的延長，這是很好的例證。臨床實(shí)踐最終會(huì)推動(dòng)指南的改進(jìn)，最終的結(jié)果是使患者生存期延長。
張沂平教授：在 驅(qū)動(dòng)基因明確的腫瘤治療中，其實(shí)更加需要關(guān)注全程管理，這些病人除了靶向藥物治療以外，化療仍然是治療的基石，不管在二線、進(jìn)展還是維持等等。如何做好全 程管理，在什么時(shí)機(jī)選擇什么方案是最關(guān)鍵的問題。培美曲塞在腺癌治療確實(shí)有優(yōu)勢， ALK、ROS1、EGFR這些驅(qū)動(dòng)基因突變的患者基本都是以腺癌為主，所以我覺得培美曲塞的療效以及安全性會(huì)更好，我們要做好全程管理。第二，對驅(qū)動(dòng)基 因陽性的病人還需要更進(jìn)一步分類，包括腫瘤本身異質(zhì)性以及驅(qū)動(dòng)基因突變豐度的問題，這些都值得我們進(jìn)一步探討。將預(yù)測靶向藥物治療PFS可能會(huì)比較低的患 者篩選出來，看是否能夠聯(lián)合化療，像程穎教授的臨床研究一樣，能更細(xì)化這些病人的一線治療是否就化療介入聯(lián)合應(yīng)用，不管靶向治療聯(lián)合化療，還是靶向治療聯(lián) 合免疫治療，我覺得這是今后努力的方向，我們也非常期待結(jié)果。
王 慧娟教授：非常感謝三位老師接受采訪。大家都認(rèn)為在驅(qū)動(dòng)基因明確的晚期非小細(xì)胞肺癌中，化療仍然有一席之地。三位老師不約而同地把化療方案都選擇了培美曲 塞，主要也是基于培美曲塞在一線、二線治療中的良好療效以及低毒的特性。我們今天大家的結(jié)論就是，對于驅(qū)動(dòng)基因明確的晚期非小細(xì)胞肺癌病人，化療具有一席 之地，最重要是要做好全程管理。感謝各位老師接受我們的采訪。