[CSCO名師講演]程穎：化療聯(lián)合分子靶向治療開啟晚期NSCLC治療新模式
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-09-23 瀏覽： 次
在第十九屆全國臨床腫瘤學(xué)大會暨2016年CSCO學(xué)術(shù)年會的CSCO-IASLC聯(lián)合論壇（CSCO-IASLC Joint Symposium）上，吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授作報(bào)告“Should we combine chemotherapy with molecular targeted therapy?”。
腫瘤是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)。腫瘤存在時(shí)空異質(zhì)性,由腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境組成的腫瘤有機(jī)體之間相互作用,腫瘤和腫瘤微環(huán)境隨著腫瘤發(fā)生和治療壓力不斷進(jìn)化,不斷改變。目前的抗腫瘤治療既包括針對腫瘤細(xì)胞的化療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療和放療等，也包括針對腫瘤微環(huán)境的抗血管治療、免疫治療和細(xì)胞因子抑制劑等。將針對腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的治療策略聯(lián)合可能是戰(zhàn)勝腫瘤更有效的方法。大量的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在聯(lián)合治療領(lǐng)域進(jìn)行了探索，在臨床實(shí)踐中藥物的聯(lián)合應(yīng)用至少要起到相加的作用，最好是協(xié)同作用才是理想的治療策略。
化療是晚期NSCLC治療的基石，然而有效率僅30%-40%，患者的中位OS為8-10個(gè)月，而EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和TKI的發(fā)展改變了NSCLC的臨床實(shí)踐，有效率達(dá)70%，生存時(shí)間超過2年。如果將化療和EGFR-TKI藥物聯(lián)合是否能夠進(jìn)一步提高療效，改善預(yù)后？
在還沒有明確EGFR敏感突變是EGFR-TKI獲益人群之前，已經(jīng)有一些研究對化療和TKI聯(lián)合進(jìn)行了嘗試，但是并沒有獲得PFS和OS改善。隨著IPASS研究發(fā)表，人們認(rèn)識到TKI治療需要選擇EGFR突變患者，化療聯(lián)合TKI治療同樣需要在選擇人群進(jìn)行。FASTACT-2研究EGFR亞組、JMIT、NEJ005、NEJ009研究中化療聯(lián)合TKI獲得PFS改善，但都是Ⅱ期和Ⅲ期研究亞組的結(jié)果，是否能夠獲得PFS的改善需III期研究證實(shí)，是否能夠延長OS也有待進(jìn)一步證實(shí)。與EGFR-TKI相比，ALK-TKI進(jìn)入臨床較時(shí)間晚，目前知道單藥的療效，ALK-TKI聯(lián)合化療發(fā)揮怎樣的作用也剛剛進(jìn)行研究。
目前在聯(lián)合治療中，化療聯(lián)合抗血管治療是研究最多、最成熟。從2006年的E4599到2015年在亞裔患者中進(jìn)行的BEYOND研究均證實(shí)了化療聯(lián)合抗血管治療的臨床獲益，并獲得指南推薦。此外在二線治療、維持治療中抗血管治療聯(lián)合化療也獲得PFS和OS 改善，成為晚期NSCLC一種治療選擇。
免疫靶向治療是目前肺癌治療中最有前景、最受矚目的領(lǐng)域。化療聯(lián)合免疫治療能否增加療效也是關(guān)注的熱點(diǎn)問題。CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療的II期研究看到了irPFS和PFS的改善，期待III期研究CA184104結(jié)果的公布。除了CTLA-4抑制劑外，CheckMate 012 研究探討了PD-1抑制劑Nivolumab與化療聯(lián)合一線治療NSCLC的療效和安全性，初步的結(jié)果發(fā)現(xiàn)Nivolumab聯(lián)合化療優(yōu)于化療，可能成為晚期NSCLC新的治療選擇。另一種PD-1抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合化療和PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的研究也報(bào)告了初步結(jié)果，聯(lián)合治療的ORR在50%-70%，與傳統(tǒng)化療的ORR相比存在優(yōu)勢，期待最終的研究結(jié)果。目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療有多項(xiàng)研究正在進(jìn)行，涵蓋一線、二線治療、輔助、新輔助治療，這些研究的可能會改變NSCLC的臨床實(shí)踐。
臨床研究中已經(jīng)證實(shí)化療與分子靶向治療聯(lián)合是可行的，但是如何讓化療聯(lián)合分子靶向治療更好地發(fā)揮作用，仍有許多問題要解決。首先要明確化療聯(lián)合分子靶向治療適合的人群。FASTACT-2研究是目前在化療和EGFR-TKI聯(lián)合治療中影響最大、證據(jù)最充分的III期研究，比較化療聯(lián)合TKI與化療對非選擇NSCLC的療效。研究發(fā)現(xiàn)在EGFR突變亞組聯(lián)合治療較化療PFS延長近10個(gè)月，OS延長近11個(gè)月，是否EGFR突變NSCLC是適合化療聯(lián)合TKI治療的人群？JMIT是另一項(xiàng)具有重要影響的化療聯(lián)合EGFR-TKI的研究，該研究選擇EGFR敏感突變的患者，以EGFR-TKI作為對照，規(guī)避了鉑類聯(lián)合EGFR-TKI存在拮抗作用的風(fēng)險(xiǎn)，比較了培美曲塞聯(lián)合吉非替尼的療效。與EGFR-TKI單藥相比，聯(lián)合治療組患者的PFS延長近5個(gè)月，進(jìn)一步證實(shí)EGFR突變患者是聯(lián)合治療獲益人群。
在抗血管治療聯(lián)合化療的多項(xiàng)3期臨床研究中，亞裔或者中國患者獲益更多，其中的機(jī)制是什么？亞裔或者中國患者EGFR突變比例更高，這部分患者具有較好的預(yù)后有關(guān)，還是有其他的分子基礎(chǔ)，亦或是藥代動力學(xué)的差異？
免疫系統(tǒng)錯(cuò)綜復(fù)雜，免疫靶向治療仍沒有明確的預(yù)測標(biāo)志物，因此化療聯(lián)合免疫靶向治療同樣也無法預(yù)測哪些患者從中獲益。盡管PD-L1的表達(dá)研究的最多，但是與療效的相關(guān)性并不一致，是否能夠作為免疫靶向治療或者免疫靶向治療聯(lián)合化療的標(biāo)志物還需要統(tǒng)一檢測平臺，確定理想的cut-off值和選擇適合的抗體。CheckMate 012研究對化療聯(lián)合免疫靶向治療的獲益人群進(jìn)行了探索，研究發(fā)現(xiàn)EGFR或者KRAS野生型患者聯(lián)合治療獲益更多，不同組織學(xué)類型的亞組分析發(fā)現(xiàn)，非鱗NSCLC似乎獲益更多，但目前的結(jié)果為I期研究亞組數(shù)據(jù)，樣本量有限，需要進(jìn)一步證實(shí)。
藥物的聯(lián)合有不同的模式，哪種模式更好也是需要探索的問題。化療聯(lián)合EGFR-TKI治療是同步治療還是序貫治療更好？NEJ005研究選擇EGFR敏感突變NSCLC頭對頭比較了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/卡鉑同步治療與序貫治療的療效。研究發(fā)現(xiàn)OS同步治療較序貫治療延長11.2個(gè)月，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。正在開展的III期研究NEJ009研究是否能夠進(jìn)一步證實(shí)，我們拭目以待。化療與EGFR-TKI在同一個(gè)時(shí)段應(yīng)用，同時(shí)應(yīng)用還是間插應(yīng)用更好呢？JMIT研究和FASTACT-2研究分別采用同步和間插治療模式，JMIT和FASTACT-2研究EGFR突變亞組患者獲得相似的PFS、ORR，F(xiàn)ASTACT-2研究EGFR突變亞組患者的OS為31.4m，而JMIT研究的OS仍在隨訪中。由于兩項(xiàng)研究樣本量有限，JMIT尚無OS結(jié)果，而且一個(gè)為II期研究，一個(gè)為亞組結(jié)果，兩種治療模式孰優(yōu)孰劣，還需要更多的研究明確。
在疾病的不同時(shí)期需要根據(jù)病情的變化選擇不同的治療模式，聯(lián)合治療何時(shí)使用更好也是需要回答的問題。對于EGFR突變NSCLC患者，EGFR-TKI治療耐藥不可避免，化療聯(lián)合EGFR-TKI是一線治療預(yù)防耐藥的發(fā)生還是作為二線治療克服耐藥？對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，第一代、第二代TKI治療PFS在1年左右，OS不超過3年，化療聯(lián)合EGFR-TKI或者抗血管治療聯(lián)合EGFR-TKI的PFS在16個(gè)月左右，大約延長4個(gè)月。聯(lián)合治療的幾項(xiàng)研究尚未獲得OS結(jié)果，是否生存獲益仍然不能確定。聯(lián)合治療較一、二代TKI單藥延長EGFR敏感突變NSCLC的PFS，哪種聯(lián)合辦法更好期待進(jìn)一步的研究。第三代TKI是針對第一代TKI最常見獲得性耐藥T790M突變的，第三代TKI一線治療的I期研究使PFS延長到19.3個(gè)月，但尚需III期FLAURA研究進(jìn)一步證實(shí)，第三代TKI與聯(lián)合治療相比是否更加優(yōu)勢？在預(yù)防耐藥中，第三代TKI聯(lián)合化療或者抗血管治療是否能夠超越第三代TKI單藥？這些都是在未來的臨床研究中需要解決的問題。
如何克服EGFR-TKI獲得性耐藥一直是臨床研究的熱點(diǎn)。IMPRESS研究納入存在EGFR敏感突變NSCLC經(jīng)吉非替尼治療進(jìn)展的患者，比較化療聯(lián)合吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效，研究發(fā)現(xiàn)與化療相比聯(lián)合治療并未改善獲得性耐藥患者的PFS。這項(xiàng)研究提示我們EGFR-TKI耐藥后需要明確耐藥機(jī)制，根據(jù)耐藥機(jī)制選擇針對性的治療才能克服耐藥；而對于目前耐藥機(jī)制不明的患者，化療也許是最好的選擇。
聯(lián)合治療為克服腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性提供了可能，是充滿前景的治療策略。未來腫瘤患者的診治將是在全面理解患者腫瘤分子生物學(xué)信息和腫瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)上，通過計(jì)算機(jī)模型對這些因素進(jìn)行整合，并結(jié)合現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)、發(fā)表的文獻(xiàn)資料為患者在疾病的不同時(shí)期選擇不同治療方法、藥物的組合，確定合理的劑量、組合模式，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)診斷和治療。
