吉非替尼聯(lián)合培美曲塞，一線治療“錦上添花”，顯著改善EGFR陽性NSCLC患者生存
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-08-16 瀏覽： 次
2016年8月9日，我國吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授作為第一作者，在美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol，JCO）上發(fā)表了1篇題為“表皮生長因子受體（EGFR）陽性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞的隨機(jī)、對照Ⅱ期臨床研究（Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations）”的論文（JMIT研究），研究一經(jīng)發(fā)布，即受到國內(nèi)外同行的高度評(píng)價(jià)。該研究在高水平的國際舞臺(tái)上，充分展現(xiàn)了我國臨床腫瘤學(xué)者在科研工作中的創(chuàng)新能力和對臨床治療的推動(dòng)作用。
吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授團(tuán)隊(duì)
（第二排右起第四為程穎）
臨 床 現(xiàn) 狀
表皮生長因子受體（EGFR）作為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）靶向治療的重要靶點(diǎn)，在亞裔人群中呈高頻率突變，基于IPASS等多項(xiàng)經(jīng)典研究，一線EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）＋二線化療的治療模式，已成為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。雖然TKI顯著提高了療效、延長了患者的生存期，但大多數(shù)患者在接受TKI治療后的8~14個(gè)月會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。此外，還有一部分患者可能由于身體狀態(tài)、藥物毒性及個(gè)人意愿等原因，沒有接受二線化療，從而影響了總生存期。
假 說 背 景
基于臨床現(xiàn)狀，延緩、克服耐藥以及幫助患者最大化獲益成為永恒不變的研究主題。由于EGFR TKI和化療的作用機(jī)制不同，臨床腫瘤學(xué)者試圖將TKI與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，但遺憾的是，INTACT等研究均沒能證實(shí)TKI＋化療有顯著的優(yōu)勢。究其原因，可能與兩藥拮抗和未選擇EGFR陽性患者進(jìn)行試驗(yàn)有關(guān)。考慮到培美曲塞作為晚期非鱗癌治療的優(yōu)選藥物，較其他化療藥物具有更低的毒性譜和更好的臨床耐受性，臨床前研究亦顯示培美曲塞和EGFR TKI聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，因此更適合作為聯(lián)合治療的用藥選擇。
科 學(xué) 假 設(shè)
為了延緩和克服一線TKI的耐藥，延長患者的生存期，基于吉非替尼和培美曲塞具有協(xié)同作用這一研究基礎(chǔ)，我們假設(shè)吉非替尼聯(lián)合培美曲塞能夠延緩或克服一線TKI耐藥，給EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者帶來生存獲益。
研 究 方 法 和 結(jié) 果
232例初治的、EGFR敏感突變的Ⅳ期非鱗NSCLC患者入組，其中195例按照2:1隨機(jī)分配，129例接受吉非替尼（250 mg/d）＋培美曲塞（500 mg/m2,q3w）治療[（P＋G）組，n=129]；剩余66例接受吉非替尼（250 mg/d）單藥治療（G組，n=66）。兩組治療均進(jìn)行到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性為止。首要研究終點(diǎn)為患者的無進(jìn)展生存（PFS）期。
結(jié)果顯示，（G＋P）組的中位PFS期比G組顯著延長近5個(gè)月[15.8個(gè)月對10.9個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）＝0.68，P＝0.029]，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低32%。
PFS的亞組分析顯示，包括常見EGFR突變亞型亞組（19、21外顯子突變）在內(nèi)，幾乎所有亞組都一致地顯示了（P＋G）組的PFS獲益。
此外，（P＋G）組比G組的腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）延長了5.3個(gè)月（16.2個(gè)月對10.9個(gè)月，HR為0.66），（P＋G）組的緩解持續(xù)時(shí)間也較G組有延長的趨勢（11.3個(gè)月對15.4個(gè)月，HR為0.74），兩組的客觀緩解率（ORR）相當(dāng)，總生存（OS）數(shù)據(jù)還不成熟。
在安全性方面，與G組相比，（G＋P）組3~4級(jí)藥物相關(guān)不良事件（TEAE）發(fā)生率有所升高（42%對19%）；嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為9%及2%；因TEAE而停藥的患者比例在聯(lián)合組較單藥組略增加，但致死性藥物相關(guān)不良事件（AE）兩組間無顯著差異。聯(lián)合治療僅帶來1~2級(jí)的貧血、惡心、嘔吐、乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高，TKI相關(guān)的皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎并未隨之增加，因此臨床易管理，耐受性仍較好。雖然藥物相關(guān)性3~4級(jí)不良事件在（P＋G）組更常見，但毒性易處理。
研究結(jié)果提示，吉非替尼＋培美曲塞較吉非替尼單藥延長了東亞EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC患者的PFS期，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞可能為東亞晚期EGFR敏感突變NSCLC患者提供了新的治療選擇。
體 會(huì) 和 分 享
近年來，越來越多的中國腫瘤學(xué)者作為第一作者或通訊作者在國際高水平學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表文章，充分體現(xiàn)了中國腫瘤研究國際化進(jìn)程呈現(xiàn)出勢如破竹的快速發(fā)展趨勢。JMIT研究此次發(fā)表在JCO雜志上，為國際化進(jìn)程又注入了強(qiáng)效的推動(dòng)劑。JMIT研究的成功是集體智慧的結(jié)晶，凝聚了中國、日本、韓國和臺(tái)灣的35個(gè)中心研究者們的共同心血。作為本文的第一作者，在這里將幾點(diǎn)體會(huì)和與大家共享。
沖擊JCO，創(chuàng)新成就夢想
2015年世界肺癌大會(huì)（WCLC）大會(huì)上，JMIT研究被評(píng)選為口頭報(bào)告并進(jìn)行了首秀，由于得到了較好的PFS獲益，給長期困擾臨床醫(yī)生的TKI耐藥問題提供了可能的對策，結(jié)果一經(jīng)公布就得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，并在此后的多次國內(nèi)外學(xué)術(shù)會(huì)議上被作為重要的臨床研究之一進(jìn)行解讀和剖析。在文章撰寫完成后選擇投稿目標(biāo)期刊時(shí)，雖然研究僅僅為Ⅱ期研究，但研究設(shè)計(jì)創(chuàng)新性很好，且看到了較好的結(jié)果，有可能解決臨床中的實(shí)際問題，經(jīng)過多方權(quán)衡和評(píng)估，我們大膽的決定投稿到代表臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域高水平的JCO雜志上搏一下。
從2016年2月初投稿，時(shí)隔僅一個(gè)月我們就收到了第一次同行專家評(píng)審意見，其中有90%的問題或意見與統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)，這足以看出JCO對于研究統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的重視程度。在統(tǒng)計(jì)學(xué)家的協(xié)助下我們對每一條意見逐一解答并對文章做出相應(yīng)的修改。在4月份的二次評(píng)審意見中，絕大多數(shù)解答得到了專家的認(rèn)可，只有幾個(gè)問題需要重新確認(rèn)。直至5月末收到JCO發(fā)來的論文接收通知，JMIT投稿前后共經(jīng)歷了短短不到4個(gè)月的時(shí)間。能夠在短時(shí)間內(nèi)就得到JCO的接收意見也超出了我們的預(yù)期。整個(gè)過程中，我的體會(huì)是：
JMIT的投稿歷程之所以比較順利，主要原因在于研究的創(chuàng)新性得到了國際同行的認(rèn)可，另外在科研設(shè)計(jì)時(shí)，統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)不容忽視，應(yīng)和專業(yè)設(shè)計(jì)同等重視。
從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)科研切入點(diǎn)
JMIT研究是于2011年設(shè)計(jì)并發(fā)起的，在當(dāng)時(shí)，由于對EGFR TKI的耐藥機(jī)制、耐藥模式知之甚少，三代TKI及其他旁路耐藥通道抑制劑也尚未問世，化療仍是EGFR敏感突變NSCLC患者二線治療的主要選擇。但在臨床實(shí)踐中，許多患者會(huì)因?yàn)樯眢w狀況、藥物毒性和個(gè)人意愿、經(jīng)濟(jì)條件限制等原因而沒有進(jìn)行二線治療。因此，如何將病人一線治療的獲益最大化、延緩耐藥成為臨床醫(yī)生廣泛關(guān)注的問題。
2011年時(shí)，由于看到EGFR TKI聯(lián)合化療策略可能具有的臨床可行性，臨床腫瘤學(xué)者對其進(jìn)行了諸多的嘗試，期望可以解決耐藥問題，并轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的生存獲益，從而改變臨床實(shí)踐。但對于聯(lián)合應(yīng)用的最佳模式一直未能達(dá)成共識(shí)。
在入組人群的選擇方面，考慮到既往開展的靶向同步化療模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入組非選擇人群而未能得到陽性結(jié)果，因此JMIT研究以EGFR敏感突變?nèi)巳簽檠芯繉ο蟆?/p>
在聯(lián)合的化療藥物選擇方面，對藥物協(xié)同作用以及毒性反應(yīng)的考量也至關(guān)重要，研究選擇了培美曲塞且未聯(lián)合鉑類藥物，主要原因是一方面因?yàn)橛胁糠峙R床前研究顯示EGFR TKI與培美曲塞有協(xié)同作用，而與鉑類直接聯(lián)合可能產(chǎn)生拮抗作用；另一方面鉑類聯(lián)合帶來生存獲益的同時(shí)也可能增加相關(guān)的治療毒性。
在給藥方式上，JMIT研究不同于FASTACT2的間插給藥方式，設(shè)計(jì)為同步給藥，主要也是基于臨床前的研究結(jié)果。而2014年ASCO年會(huì)公布的NEJ005研究也證實(shí)了對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，同步聯(lián)合治療較序貫治療模式更勝一籌，并因此開展了同步聯(lián)合治療對比單藥靶向治療的Ⅲ期臨床研究(NEJ009)，由此可見同步聯(lián)合治療模式可能是提高一線治療獲益的較優(yōu)選擇。
在整個(gè)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中，個(gè)人體會(huì)為：
想要讓臨床研究融入到國際研究舞臺(tái)，就需要精準(zhǔn)捕捉臨床中的實(shí)際問題，并及時(shí)了解學(xué)科動(dòng)態(tài)資訊，甄別出有價(jià)值和意義的前沿性科研問題，并以尋找解決問題的方法為切入點(diǎn)，與頂層設(shè)計(jì)理念有機(jī)整合起來，同時(shí)注重細(xì)節(jié)，才能做出既有創(chuàng)新性又實(shí)用的臨床研究。
齊心協(xié)力，腳踏實(shí)地做臨床研究
JMIT在線發(fā)表與JCO的8月9日，正值美國游泳名將菲爾普斯贏得了個(gè)人的第21枚奧運(yùn)金牌，他曾說過：“只要你有恒心，愿意把時(shí)間和精力花在上面，沒有什么事是達(dá)不成的”。我覺得這句話與JMIT研究歷程十分契合，JMIT研究的成功背后正是幾十位腫瘤學(xué)者團(tuán)結(jié)協(xié)作、共同努力，花費(fèi)了無數(shù)時(shí)間和精力而達(dá)成的。
在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究時(shí)代，臨床研究可以說是腫瘤學(xué)科發(fā)展的生命線。能取得這樣的好成績與我們研究團(tuán)隊(duì)所有成員的共同努力是分不開的。
吉林省腫瘤醫(yī)院從2005年成為國家藥理機(jī)構(gòu)以來，已經(jīng)參與了170余項(xiàng)臨床研究。雖然臨床試驗(yàn)工作繁瑣復(fù)雜，但我們研究團(tuán)隊(duì)的醫(yī)生們已經(jīng)將其作為職業(yè)的選擇和追求，作為研究型醫(yī)生不可或缺的一部分。大家將臨床研究作為一種快樂，從醫(yī)生角度在每一次為患者尋找到更好解決病痛的新藥治療機(jī)會(huì)時(shí)而欣喜，從研究者角度努力的讓自己走在學(xué)科發(fā)展的前列。正是基于這種對職業(yè)的追求和執(zhí)著，我們的研究團(tuán)隊(duì)不僅能夠在參與的多項(xiàng)研究的篩選和入組病例數(shù)居于前列，也能夠很好的保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，在迄今為止的18次稽查中都得到了申辦方的首肯和好評(píng)，并在國際、國內(nèi)腫瘤研究領(lǐng)域贏得了良好的口碑，許多代表目前全球最新研究水平的AZD9291、Dacomtinib 、ceritinib、Alectinib、Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等國際新藥研究的申辦方向我們中心拋出了橄欖枝，使我們逐漸融入到國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域中。在臨床研究的過程中，我們的隊(duì)伍得到了很好的鍛煉，學(xué)術(shù)水平有了較快的提升，科研思維和視角也得到了開拓。
也正是基于科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、認(rèn)真的學(xué)科作風(fēng)，我們的團(tuán)隊(duì)才能逐漸成長為國內(nèi)腫瘤學(xué)高水準(zhǔn)的研究團(tuán)隊(duì)，其實(shí)我們的研究團(tuán)隊(duì)只是中國眾多優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)的一個(gè)縮影，中國腫瘤學(xué)者們已經(jīng)攜起手來為中國腫瘤學(xué)研究的國際進(jìn)程貢獻(xiàn)著自己的力量，未來將會(huì)有更多優(yōu)秀的研究成果呈現(xiàn)給大家。