程穎教授領(lǐng)導(dǎo)JMIT研究結(jié)果在《JCO》發(fā)表！
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-08-11 瀏覽： 次
吉林省腫瘤醫(yī)生的程穎教授作為PI的JMIT研究結(jié)果在《JCO》上發(fā)表！此前《腫瘤資訊》做過多次報(bào)道！讓我們看看最后的結(jié)果吧！
JMIT研究介紹：
EGFR作為非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）靶向治療的重要靶點(diǎn)，在亞裔人群中呈高頻率突變，一線EGFR TKIs+二線化療的治療模式已成為EGFR敏感突變晚期NSCLC病人的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。但由于身體狀態(tài)、藥物毒性及個(gè)人意愿等原因，仍有部分病人沒有接受二線化療，影響了總生存期。如何延緩EGFR TKIs耐藥的發(fā)生、優(yōu)化治療方案從而最大程度提高一線治療療效、延長(zhǎng)生存期始終是臨床關(guān)注的問題，目前主要的策略包括：將EGFR TKIs與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，如TKIs與有協(xié)同作用的化療藥物聯(lián)合、TKIs與其他作用機(jī)制的靶向藥物聯(lián)合（貝伐單抗、Tivantinib等）；此外，也試圖通過研發(fā)三代EGFR TKIs及新靶點(diǎn)藥物解決上述問題。
JMIT研究設(shè)計(jì)始于2011年，EGFR TKIs藥物在EGFR敏感突變的晚期NSCLC一線治療中的主導(dǎo)地位剛剛確立不久，探討如何在TKIs藥物的基礎(chǔ)上“錦上添花”對(duì)于延長(zhǎng)病人的生存期有重要的臨床意義。培美曲塞作為晚期非鱗癌治療的優(yōu)選藥物，較其他化療藥物具有更低的毒性譜和更好的臨床耐受性，臨床前顯示培美曲塞等化療藥物和EGFR-TKI聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，因此更適合作為聯(lián)合治療的用藥選擇。基于上述原因，開展了針對(duì)于東亞人群的JMIT研究，以期能提高EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者一線治療的療效。
JMIT研究是一項(xiàng)在東亞人群中進(jìn)行的隨機(jī)、多中心、開放、平行對(duì)照的II期研究。主要目的為評(píng)估吉非替尼+培美曲塞相對(duì)吉非替尼單藥一線治療EGFR突變患者能否延長(zhǎng)PFS。次要觀察終點(diǎn)包括OS、ORR、DCR、Qol、安全性。入組患者為初治的、EGFR敏感突變的IV期非鱗NSCLC患者，ECOG PS 0-1，以2:1的比例隨機(jī)分配到吉非替尼（250 mg/d）+培美曲塞（500 mg/m2,q3w）組（G+P）和吉非替尼（250 mg/d）單藥組（G），兩組治療均進(jìn)行到出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性為止。
2012年2月至2013年8月，共有191例患者入組，其中G+P組126例，G組65例。G+P聯(lián)合組的中位PFS相對(duì)G單藥組顯著延長(zhǎng)近5個(gè)月（15.8m vs 10.9m，HR=0.68，95% CI 0.48-0.96, P=0.029），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了32%。PFS的亞組分析顯示，包括常見EGFR突變亞型亞組（19、21外顯子突變）在內(nèi)，幾乎所有亞組都一致地顯示了G+P組的PFS獲益。此外兩組ORR相當(dāng)，而聯(lián)合治療組的DOR較單藥組延長(zhǎng)4.1個(gè)月。這些結(jié)果提示，聯(lián)合培美曲塞治療也許會(huì)延緩耐藥的發(fā)生，可能與兩種藥物之間產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)有關(guān)，需要開展相關(guān)生物標(biāo)記物研究以對(duì)聯(lián)合治療的機(jī)制做更進(jìn)一步的詮釋。此外，這種PFS獲益是否能夠最終轉(zhuǎn)換成OS獲益，是我們?cè)u(píng)估聯(lián)合治療能否帶來生存獲益的關(guān)鍵問題，目前OS結(jié)果尚未成熟，讓我們拭目以待。
在安全性方面，與單藥組相比，聯(lián)合組3/4級(jí)藥物相關(guān)TEAEs發(fā)生率有所升高（42.1% vs 18.5%）；SAE發(fā)生率分別為8.7% vs. 1.5%；因TEAEs而停藥的患者比例在聯(lián)合組較單藥組略增加，分別為16.7%和9.2%；但致死性藥物相關(guān)AE兩組間無顯著差異；總的來說，聯(lián)合治療僅帶來1/2級(jí)的貧血、惡心、嘔吐、乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高，TKIs相關(guān)的皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎并未隨之增加，因此臨床易管理，耐受性仍較好。
研究意義
如何將病人一線治療的獲益最大化仍是近年來臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。從非選擇人群到選擇人群，從一線治療到二線治療，人們?cè)贓GFR TKIs和化療的聯(lián)合應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行了諸多的嘗試，期望可以進(jìn)一步顯著延緩疾病進(jìn)展或耐藥的發(fā)生，并轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的生存獲益，從而改變臨床實(shí)踐。目前，對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用的最佳模式仍未達(dá)成共識(shí)，早些年開展的靶向同步化療模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入組非選擇人群而未能得到陽(yáng)性結(jié)果，雖然換藥維持治療模式（SATURN）或間插治療模式（FASTACT-II）均有生存獲益，但2014年ASCO公布的NEJ005研究證實(shí)對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者，同步聯(lián)合治療較序貫治療模式更勝一籌，并因此開展了同步聯(lián)合治療對(duì)比單藥靶向治療的III期臨床研究(NEJ009)，由此可見同步聯(lián)合治療模式可能是提高一線治療獲益的較優(yōu)選擇。
JMIT研究以EGFR高頻突變的東亞人群為研究對(duì)象，對(duì)靶向藥物和化療的同步聯(lián)合治療模式進(jìn)行了進(jìn)一步探索，雖然OS尚未成熟，但培美曲塞聯(lián)合吉非替尼的PFS為15.8個(gè)月，相對(duì)于吉非替尼單藥可帶來將近5個(gè)月的PFS改善，且沒有明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，這對(duì)EGFR敏感突變患者的一線治療策略的選擇有較大的指導(dǎo)意義，也期待OS數(shù)據(jù)的后續(xù)報(bào)道。
此外，在聯(lián)合治療模式中，EGFR TKIs 的最佳拍檔如何選擇也需要仔細(xì)斟酌。 JO25567研究中A+T治療模式的PFS為16.0個(gè)月，與JMIT研究接近，但培美曲塞無論是在不良反應(yīng)發(fā)生率還是在效價(jià)比方面都更具優(yōu)勢(shì)。另外，聯(lián)合方案的設(shè)計(jì)中對(duì)藥物協(xié)同作用以及毒性反應(yīng)的考量也至關(guān)重要，雖然JMIT研究與NEJ009研究設(shè)計(jì)類似，但JMIT研究并未聯(lián)合鉑類藥物，一方面因?yàn)橛胁糠峙R床前研究顯示EGFR-TKIs與鉑類直接聯(lián)合可能產(chǎn)生拮抗作用，另一方面鉑類聯(lián)合帶來生存獲益的同時(shí)也可能增加相關(guān)的治療毒性，未來的臨床應(yīng)用中是否采用靶向聯(lián)合含鉑雙藥化療方案仍值得探討。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
JCO摘要原文：
Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations
Ying Cheng, Haruyasu Murakami, Pan-Chyr Yang, Jianxing He, Kazuhiko Nakagawa, Jin Hyoung Kang, Joo-Hang Kim, Xin Wang, Sotaro Enatsu, Tarun Puri, Mauro Orlando and James Chih-Hsin Yang?
Author Affiliations
Ying Cheng, Jilin Provincial Cancer Hospital, Changchun; Jianxing He, The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangdong; Xin Wang, Eli Lilly, Shanghai, China; Haruyasu Murakami, Shizuoka Cancer Center, Shizuoka; Kazuhiko Nakagawa, Kinki University School of Medicine, Osaka; Sotaro Enatsu, Eli Lilly Japan, Kobe, Japan; Pan-Chyr Yang and James Chih-Hsin Yang, National Taiwan University Hospital; James Chih-Hsin Yang, National Taiwan University Cancer Center, Taipei, Taiwan; Jin Hyoung Kang, The Catholic University of Korea, Seoul; Joo-Hang Kim, CHA Bundang Medical Center, CHA University, Gyeonggi-do, Korea; Tarun Puri, Eli Lilly, Gurgaon, Haryana, India; and Mauro Orlando, Eli Lilly Interamérica, Buenos Aires, Argentina.
Corresponding author: James Chih-Hsin Yang, MD, PhD, Department of Oncology, National Taiwan University Hospital, No. 7, Chung-Shan South Rd, Taipei 100, Taiwan; e-mail: [email protected].
Abstract
Purpose To determine whether the addition of pemetrexed to gefitinib (P+G) provides clinical benefit, compared with gefitinib monotherapy, in patients with advanced nonsquamous (NS) non–small-cell lung cancer (NSCLC) and activating epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations.
Patients and Methods Chemotherapy-na?ve for advanced NSCLC patients from China, Japan, Korea, and Taiwan (35 sites) with advanced, EGFR-mutant, NS NSCLC were randomly assigned (2:1; computer-generated, interactive voice response) to open-label pemetrexed (500 mg/m2 on day 1 of every 21-day cycle) plus gefitinib (250 mg/d [n = 129]) or gefitinib alone (n = 66). The primary end point was progression-free-survival (PFS); secondary end points were time to progressive disease, overall survival, tumor response rates, duration of response, and safety. All end points were assessed in the intent-to-treat and safety population (P+G, n = 126; gefitinib alone, n = 65).
Results PFS was significantly longer with P+G (median, 15.8 months; 95% CI, 12.6 to 18.3 months) than with gefitinib (median, 10.9 months; 95% CI, 9.7 to 13.8 months; adjusted hazard ratio [HR], 0.68; 95% CI, 0.48 to 0.96; one-sided P = .014; two-sided P = .029).Results of EGFR exon 19 deletion and EGFR exon 21 L858R point mutation subgroup analyses were consistent with the intent-to-treat result. P+G, compared with gefitinib alone, resulted in significantly longer time to progressive disease (median, 16.2 v 10.9 months, respectively; HR, 0.66; 95% CI, 0.47 to 0.93) and numerically longer duration of response (median, 15.4 v 11.3 months, respectively; HR, 0.74; 95% CI, 0.50 to 1.08). Tumor response rates did not differ. Overall survival data are immature. Drug-related grade 3 or 4 adverse events were more common with P+G, but toxicities were manageable.
Conclusion P+G improved PFS compared with gefitinib alone in East Asian patients with advanced NS NSCLC and activating EGFR mutations. This combination may offer EGFR mutation–positive patients new treatment options and improved clinical outcomes compared with the current standard of care.