抗血管生成治療：中國(guó)視角
來(lái)源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-03-10 瀏覽： 次
ECOG4599研究首次突破NSCLC患者1年的生存期，開(kāi)啟了NSCLC的抗血管治療研究的浪潮。經(jīng)過(guò)近10年的積累，BEYOND研究再次實(shí)現(xiàn)抗血管治療在中國(guó)人群的超越，使中國(guó)NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)了2.7個(gè)月，病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低60％，達(dá)到并超越的國(guó)外同類研究的結(jié)果，通過(guò)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，用于晚期轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療，為中國(guó)NSCLC患者提供了更多的治療選擇揚(yáng)起了風(fēng)帆。 ————程穎
腫瘤是一種復(fù)雜的疾病，目前在基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化、臨床研究中面臨諸多困惑、機(jī)遇和挑戰(zhàn)。腫瘤微環(huán)境作為腫瘤生存、發(fā)展的“土壤”備受關(guān)注。腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境相互作用，相互影響，重塑腫瘤微環(huán)境，是腫瘤治療的有效策略。腫瘤血管是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，為腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，體內(nèi)的血管生成是涉及眾多的調(diào)節(jié)因子，包括血管生成促進(jìn)因子和血管生成抑制因子.VEGF是主要的促血管生成因子,腫瘤細(xì)胞和周圍細(xì)胞分泌VEGF等可溶性血管生成因子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化、基底膜降解、內(nèi)細(xì)胞遷移、增殖、形成新的血管。VEGF參與腫瘤血管生成的整個(gè)過(guò)程。
貝伐單抗在NSCLC中的抗血管生成治療之戰(zhàn)
目前的抗血管治療主要是靶向VEGF信號(hào)途徑（配體、受體、細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)）。貝伐單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，結(jié)合游離的VEGF-A; Ramucirumab,人源VEGFR-2單克隆抗體，通過(guò)與受體結(jié)合阻斷VEGF信號(hào)；Aflibercept，可溶性的VEGFR，結(jié)合并中和游離的VEGF；小分子的TKI，直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGF信號(hào)傳遞，包括motesanib、索拉非尼、舒尼替尼、pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、尼達(dá)尼布等；此外還包括針對(duì)血管生成信號(hào)其他途徑的藥物，如恩度（血管內(nèi)皮抑素）作用于多種信號(hào)通路，強(qiáng)效抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移，抑制血管生成；血管破壞劑，針對(duì)腫瘤中成熟的血管，誘導(dǎo)腫瘤組織深部血管坍塌, 使其缺氧而壞死。
在NSCLC中貝伐單抗是研究最為廣泛的抗血管治療藥物。ECOG 4599研究中貝伐單抗聯(lián)合化療首次打破化療NSCLC治療的平臺(tái)，使OS突破1年，隨后AVAiL研究、SAiL研究、AVAPER研究、BEYOND研究等多項(xiàng)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了貝伐單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效。2015年ESMO上一項(xiàng)來(lái)自德國(guó)的貝伐單抗聯(lián)合化療常規(guī)臨床治療NSCLC的開(kāi)放性、多中心、前瞻性、非干預(yù)性AVAILABLE NIS研究，證實(shí)在真實(shí)世界中一線使用貝伐單抗聯(lián)合化療的療效與臨床研究結(jié)果一致。
貝伐單抗在亞裔和中國(guó)患者是否同樣獲益？
AVAiL研究的亞裔亞組分析中貝伐單抗7.5mg/kg組、15mg/kg組的中位PFS分別8.2個(gè)月和8.5個(gè)月，與安慰劑相比分別降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)40%和35%。SAiL研究亞裔亞組患者的中位PFS和OS分別為8.3個(gè)月和18.9個(gè)月,SAiL研究中國(guó)亞組的PFS和OS分別為8.8個(gè)月和18.5個(gè)月。這些多中心Ⅲ期研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)亞裔和中國(guó)亞組患者從貝伐單抗聯(lián)合化療中獲益更多。BEYOND研究是一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)晚期或者復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC患者，同樣證實(shí)貝伐單抗聯(lián)合化療明顯優(yōu)于單純化療，PFS和OS分別為9.2 vs6.5m,P<0 .001和24.3 vs17.7個(gè)月,P=0.0154。可見(jiàn)貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC在在亞裔、中國(guó)獲益更多，，這種獲益是源于特定的分子基礎(chǔ)、不同人群的藥代動(dòng)力學(xué)差異還是存在其他的一些因素？BEYOND研究?jī)H有54.7%的患者進(jìn)行了EGFR突變狀態(tài)檢測(cè)，檢測(cè)的患者中EGFR突變陽(yáng)性率僅26.5%，EGFR陽(yáng)性患者接受貝伐單抗治療雖然PFS有改善，但OS并未改善，這一結(jié)果是與樣本有限有關(guān)，還是與進(jìn)展后接受TKI不均衡有關(guān)？在這項(xiàng)研究中EGFR野生型患者接受貝伐單抗治療與對(duì)照組相比獲得PFS、OS改善，是否一線貝伐單抗聯(lián)合化療更適合EGFR野生型患者？
貝伐單抗在EGFR突變NSCLC患者的一線治療中發(fā)揮了怎樣的作用？
從EGFR敏感突變晚期肺腺癌不同一線治療的PFS來(lái)看，TKI治療PFS在9.6-13.7個(gè)月之間，JMIT研究（TKI聯(lián)合化療）的PFS達(dá)15.8個(gè)月，Trial?1001研究和JO25567研究（TKI聯(lián)合貝伐單抗）的PFS分別達(dá)到14.4個(gè)月和16個(gè)月。抗血管治療聯(lián)合TKI治療是否優(yōu)于其他治療模式，其潛在的機(jī)制是什么？VEGF和EGFR是兩個(gè)平行，下游相互作用的信號(hào)通路，EGFR參與腫瘤血管生成，在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞也檢測(cè)到EGFR，TKI能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，也能夠抑制腫瘤細(xì)胞合成的bFGF、VEGF、TGF-α等促血管蛋白的合成，從而抑制腫瘤血管生成，同時(shí)抑制VEGF信號(hào)也能夠抑制EGFR的自分泌信號(hào)，理論上兩者聯(lián)合至少具有相加作用。JO25567研究A+T治療使PFS從9.7個(gè)月延長(zhǎng)到16.0個(gè)月，PFS延長(zhǎng)了6.3個(gè)月，JMIT研究TKI聯(lián)合化療使PFS從10.9個(gè)月延長(zhǎng)到15.8個(gè)月，延長(zhǎng)了4.9個(gè)月，但是兩項(xiàng)研究的OS獲益如何，仍需等待后續(xù)的隨訪結(jié)果。目前EGFR突變患者一線治療首選TKI，未來(lái)進(jìn)一步提高療效，聯(lián)合化療還是聯(lián)合BEV仍待探索。
A+T作為一種治療模式，是否存在優(yōu)勢(shì)人群？
BELIEF研究納入EGFR外顯子19缺失或L858R突變轉(zhuǎn)移或不可根治性手術(shù)或放療的局部晚期非鱗NSCLC患者，主要終點(diǎn)為聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗治療的伴或不伴EGFR T790M突變的PFS。初步的研究結(jié)果顯示，所有患者的PFS為13.8個(gè)月，T790M陽(yáng)性患者的PFS為16.0個(gè)月，T790M陰性患者的PFS為10.5個(gè)月，這項(xiàng)研究是否預(yù)示A+T更適合治療前存在T79M突變患者？治療前存在T790M突變是否存在特殊的基因背景？A+T改善存在T790M突變NSCLC的療效是否與抑制VEGF和EGFR通路同時(shí)啟動(dòng)了對(duì)其他通路的作用的有關(guān)？回答這些問(wèn)題仍需更多的相關(guān)研究進(jìn)行探索。
抗血管治療聯(lián)合化療在晚期NSCLC二線治療中的地位
除了貝伐單抗外，2014年兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究LUME-Lung 1（尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽）和REVEL研究（Ramucirumab單克隆抗體聯(lián)合多西他賽）證實(shí)抗血管治療聯(lián)合化療在晚期NSCLC二線治療的地位。Ramucirumab聯(lián)合化療二線治療NSCLC鱗癌和非鱗癌均獲得OS改善，但是Ramucirumab一線治療NSCLC在非鱗癌中并未獲益。Ramucirumab也在EGFR突變?nèi)巳哼M(jìn)行了探索，然而RAM聯(lián)合多西他賽不能改善經(jīng)含鉑雙藥化療、TKI治療進(jìn)展的EGFR突變NSCLC的PFS。Ramucirumab聯(lián)合TKI一線治療EGFR突變NSCLC的療效正在探索。LUME-Lung1研究提示化療基礎(chǔ)上聯(lián)合Nintedanib多靶點(diǎn)藥物治療是提高肺腺癌二線治療療效的有效途徑之一，但是Nintedanib對(duì)肺鱗癌的有效性需進(jìn)一步驗(yàn)證，目前正在進(jìn)行Ⅰ期劑量爬坡研究。
抗血管生成治療面臨的尷尬與困惑
抗血管治療雖然在基礎(chǔ)和臨床中取得了不斷的進(jìn)展，但也存在諸多困惑，現(xiàn)有的抗血管治療療效有限，并不是所有的研究均能改善OS；高血壓、蛋白尿、出血風(fēng)險(xiǎn)等治療相關(guān)毒性限制了應(yīng)用范圍和療效；雖然關(guān)于抗血管治療標(biāo)志物的研究很多，但結(jié)果并不一致，還未找到特別有效的預(yù)測(cè)性分子標(biāo)記物；另外耐藥也是臨床不能回避的問(wèn)題，只有解決這些困難，才能實(shí)現(xiàn)抗血治療的跨越。
缺氧和酸中毒的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、免疫抑制、誘導(dǎo)干細(xì)胞表型、發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等改變，使腫瘤對(duì)治療不敏感，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。緩解腫瘤組織缺氧狀態(tài)對(duì)改善腫瘤治療療效至關(guān)重要。血管正常化是改善腫瘤缺氧的策略之一，但是正常化的時(shí)間窗臨床難以預(yù)測(cè)和臨床應(yīng)用。而促血管生成治療是改善腫瘤缺氧微環(huán)境的又一策略，研究發(fā)現(xiàn)西侖吉肽、維拉帕米聯(lián)合吉西他濱治療肺癌鼠移植瘤模型，較吉西他濱單藥抑制腫瘤生長(zhǎng)作用更明顯，三藥聯(lián)合也增加腫瘤血管生成，對(duì)正常組織血管影響較小。促血管生成治療保持了血管的完整性和功能，改善腫瘤缺氧微環(huán)境，可能是理想的靶點(diǎn)，但其他促血管生成因子是否也可以成為治療靶點(diǎn)仍然不清楚。抗血管治療和血管破壞治療通過(guò)血管再生或者改變腫瘤行為導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，促血管治療是否也會(huì)改變腫瘤生物行為導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，西侖吉肽促血管和抗血管生成作用呈濃度依賴，臨床中如何控制等問(wèn)題仍有待通過(guò)基礎(chǔ)和臨床研究回答這些面臨的問(wèn)題。
抗血管生成治療，未來(lái)路在何方？
免疫微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境中另一重要組成部分，腫瘤微環(huán)境中腫瘤血管與各種免疫細(xì)胞相互作用，血管正常化能夠重塑腫瘤微環(huán)境，從免疫抑制狀態(tài)向免疫促進(jìn)狀態(tài)轉(zhuǎn)換，因此抗腫瘤血管治療與抗腫瘤免疫治療聯(lián)合將成為抗瘤治療新方向。此外各種細(xì)胞因子、炎癥因子和外泌體都參與腫瘤血管生成，也可能是針對(duì)腫瘤血管治療的潛在靶點(diǎn)。
靶向腫瘤血管的治療是克服腫瘤不可或缺的部分，目前針對(duì)VEGF的抗血管治療已經(jīng)改變了NSCLC的臨床實(shí)踐。對(duì)EGFR敏感突變NSCLC，TKI+抗VEGF能否更上一層樓，結(jié)果令人期待。
抗血管治療獲得療效的同時(shí)也陷入困境，尋找真正獲益人群才能實(shí)現(xiàn)突破。從餓死腫瘤到改善腫瘤缺氧狀態(tài)，靶向腫瘤血管的治療策略已發(fā)生改變，涉及眾多的因素和機(jī)制，多種手段的聯(lián)合是未來(lái)治療的發(fā)展方向。