【CSCO 2016】程穎教授談免疫治療在NSCLC中的機(jī)遇與挑戰(zhàn)
來(lái)源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2015-11-28 瀏覽： 次
免疫治療已成為晚期NSCLC二線治療新選擇
NSCLC的免疫治療始于2012年。CheckMate 017研究發(fā)現(xiàn)，程序性死亡分子-1（PD-1）抑制劑nivolumab較多西他賽，可延長(zhǎng)經(jīng)治晚期肺鱗癌患者總生存（OS）期（9.2個(gè)月對(duì)6.0個(gè)月，P＜0.001）。2015年3月，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)nivolumab作為二線藥物治療肺鱗癌，此舉為正處于尷尬境地、治療進(jìn)展緩慢的肺鱗癌注入了一針“強(qiáng)心劑”。
隨后，Checkmate 057研究比較了nivolumab與多西他賽二線治療晚期非鱗NSCLC的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，nivolumab單藥治療同樣可以改善晚期非鱗NSCLC的OS期（12.2個(gè)月對(duì)9.4個(gè)月，P= 0.002）。基于此研究，nivolumab的適應(yīng)證擴(kuò)展到非鱗NSCLC。
同時(shí)，另一種PD-1抑制劑pembrolizumab經(jīng)KEYNOTE 001研究和KEYNOTE 010研究證實(shí)適用于其他藥物治療后疾病進(jìn)展、腫瘤表達(dá)程序性死亡受體-1（PD-L1 ）蛋白的晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌），并獲批用于治療，而22C3 pharmDx亦同時(shí)獲批用于檢測(cè)NSCLC患者的PD-L1表達(dá)。
今年9月1日，PD-L1單抗atezolizumab在與多西他賽的療效比較中顯示，對(duì)于鉑類藥物化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，atezolizumab可使患者的OS期顯著延長(zhǎng)，為免疫療法二線治療NSCLC再添新證。
免疫治療作為NSCLC一線治療的探索
免疫療法單藥一線治療NSCLC，結(jié)果喜憂參半
靶向治療使驅(qū)動(dòng)基因突變陽(yáng)性的晚期NSCLC獲得無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和OS改善，但對(duì)于無(wú)明確驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC,一線含鉑雙藥化療的有效率僅為30%~40%，病情多在4~6個(gè)月后進(jìn)展，中位生存期僅1年左右。對(duì)于這部分患者，免疫藥物可否作為一線治療“大展身手”？
PD-L1抑制劑MEDI4736單藥一線治療晚期NSCLC的Ⅰ期劑量爬坡試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者，MEDI4736一線治療客觀緩解率（ORR）達(dá)29%；而即使是PD-L1低表達(dá)的患者，ORR也可達(dá)11%，且毒性易管理，免疫藥物一線治療NSCLC的可能初現(xiàn)端倪。2016年6月16日，KEYNOTE 024證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，pembrolizumab單藥一線治療晚期NSCLC可獲得PFS和OS改善，增了加免疫藥物一線治療NSCLC的希望。
然而，免疫治療并非屢戰(zhàn)屢勝，nivolumab單藥對(duì)比化療一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究CheckMate 026，近日因未能達(dá)到改善PFS的主要終點(diǎn)宣告失敗。究其原因，可能與研究并未精確篩選入組患者相關(guān)。
綜上所述，PD-1、PD-L1抑制劑單藥一線治療無(wú)明確驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC，能否沖擊標(biāo)準(zhǔn)化療的一線地位，仍需要繼續(xù)探索。
免疫療法聯(lián)合化療，或?yàn)榕R床一線治療新選擇
PD-1、PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC是否優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療？KEYNOTE 21研究Ⅱ期結(jié)果顯示，免疫治療與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合進(jìn)一步提高了療效，在PFS和ORR上甚至可以與靶向治療媲美，但尚需Ⅲ期研究證實(shí)。
KEYNOTE 189和KEYNOTE 407是兩項(xiàng)正在進(jìn)行的Ⅲ期研究，分別評(píng)價(jià)pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/鉑類一線治療肺腺癌及pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇/鉑類一線治療肺鱗癌的療效。這兩項(xiàng)研究的最終結(jié)果，將為免疫治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療作為晚期NSCLC一線治療提供新的證據(jù)。
免疫療法“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，效果如何尚未可知
PD-1/PD-L1和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）分別在T細(xì)胞活化的不同階段發(fā)揮抑制作用。這兩條針對(duì)不同途徑的抑制劑“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”能否進(jìn)一步提高晚期NSCLC一線治療的療效？Checkmate 012研究是nivolumab聯(lián)和ipilimumab一線治療晚期NSCLC的Ⅰ期研究，其于2015年世界肺癌大會(huì)（WCLC）上首次報(bào)告了研究結(jié)果。結(jié)果顯示，nivolumab與ipilimumab的4種聯(lián)合方案的ORR分別為13%、25%、39%及31%；其中，腫瘤PD-L1表達(dá)≥1%的患者中，四組的ORR分別為8%、24%、48%和48%。2016年美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，研究者對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行了更新，結(jié)果顯示患者的PD-L1表達(dá)與ORR相關(guān)，但是ORR的改善能否帶來(lái)PFS和OS的獲益，還有待正在進(jìn)行的CheckMate 227研究的Ⅲ期臨床研究回答這一問(wèn)題。
NSCLC免疫治療面臨的挑戰(zhàn)及對(duì)未來(lái)的展望
盡管免疫治療在NSCLC中取得了不俗的成績(jī)，但也面臨諸多挑戰(zhàn)。目前，免疫治療在NSCLC中的有效率為20%~30%，有待突破。尋找敏感、特異的標(biāo)志物，篩選免疫靶向治療無(wú)獲益的患者避免不必要的治療；篩選能短期獲益的患者，探索延長(zhǎng)獲益時(shí)間的策略；篩選長(zhǎng)期獲益的患者接受免疫靶向治療，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的免疫靶向治療，均為亟待實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。
腫瘤組織PD-L1的表達(dá)是目前研究最多的免疫靶向治療療效預(yù)測(cè)的標(biāo)志物，但臨床研究中PD-L1陽(yáng)性和陰性患者均有從免疫靶向治療中獲益的情況，其中的原因仍在探索。另外，目前PD-L1檢測(cè)缺少標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)平臺(tái)、選擇的抗體多種多樣，確定PD-L1陽(yáng)性的cutoff值也不一致，這些因素都可能影響PD-L1作為標(biāo)志物判斷免疫靶向治療的療效。
CheckMate 012研究亞組分析中發(fā)現(xiàn)，EGFR、KRAS野生型患者從免疫靶向聯(lián)合化療中獲益更多，原因何在？抗腫瘤免疫是動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)的過(guò)程，評(píng)價(jià)免疫治療療效的標(biāo)志物是否也應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)？腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的情況能否真實(shí)反應(yīng)抗腫瘤免疫狀態(tài)？免疫治療的療效是否也能像靶向藥物一樣通過(guò)突變基因的檢測(cè)“一錘定音”？腫瘤是一個(gè)復(fù)雜的有機(jī)體，包括腫瘤細(xì)胞和腫瘤賴以存在的微環(huán)境，將針對(duì)腫瘤細(xì)胞的化療、放療、酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的藥物與針對(duì)腫瘤微環(huán)境的藥物聯(lián)合是否為更理想的策略？聯(lián)合治療的劑量如何選擇，哪種聯(lián)合模式最好，如何避免聯(lián)合治療毒性增加？這些問(wèn)題全都懸而未決。另外，在肺癌治療的過(guò)程中，免疫治療是應(yīng)該在初始治療時(shí)介入、還是在腫瘤得到控制的維持治療時(shí)介入、亦或是疾病再次進(jìn)展時(shí)介入的治療時(shí)機(jī)問(wèn)題，也有待進(jìn)一步研究。
免疫治療已成為抗腫瘤治療的領(lǐng)跑者，但是目前我們只窺見其“冰山的一角”，免疫治療戰(zhàn)勝腫瘤的夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)還有漫長(zhǎng)的路要走。