新型靶向藥物 肺癌患者的新希望
來(lái)源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-01-27 瀏覽： 次
吉林省腫瘤醫(yī)院有這樣一支優(yōu)秀而輝煌的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，那就是胸部腫瘤內(nèi)科，這支團(tuán)隊(duì)在程穎院長(zhǎng)的帶領(lǐng)下，在老中青三代學(xué)科梯隊(duì)的配合下，傳承著“團(tuán)結(jié)、求實(shí)、奉獻(xiàn)、進(jìn)取”的團(tuán)隊(duì)精神。近年來(lái)在醫(yī)療、科研等方面不斷開(kāi)拓，取得了驕人的成績(jī)。科室以胸部腫瘤治療為主體，與國(guó)際最先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)相接軌，作為國(guó)家級(jí)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，目前參與國(guó)際國(guó)內(nèi)多中心臨床試驗(yàn)96項(xiàng)，最新的抗腫瘤藥物幾乎均在我院優(yōu)先得到使用和驗(yàn)證，為吉林省的廣大腫瘤病人帶來(lái)了巨大的獲益，同時(shí)也使我院的醫(yī)生優(yōu)先接觸到抗腫瘤藥物的最前沿信息，提高了醫(yī)務(wù)人員的業(yè)務(wù)和科研素質(zhì)，提升了我院在國(guó)內(nèi)腫瘤屆的影響力，也為廣大腫瘤患者帶來(lái)了新的曙光。
肺癌的發(fā)病和死亡率均居于惡性腫瘤之首，也是腫瘤醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注和著重研究的領(lǐng)域，近年來(lái)隨著新的靶向藥物的問(wèn)世，其良好的療效使肺癌患者明顯受益。目前上市的分子靶向藥物主要有：厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、克唑替尼及貝伐珠單抗等，這些靶向藥物已經(jīng)成為臨床醫(yī)生熟知的藥物，而這些藥物僅針對(duì)某些特定的人群，并且有些藥物在使用后存在著耐藥現(xiàn)象，如何攻克靶向藥物的耐藥，并發(fā)現(xiàn)不同機(jī)制及靶點(diǎn)的新型靶向藥物成為目前肺癌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。
在今年美國(guó)臨床腫瘤年會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的LUX-LUNG 6臨床試驗(yàn)和BIBF1120臨床試驗(yàn)就是兩個(gè)最新型分子靶向藥物的臨床試驗(yàn)，我院均為主要參加單位，其中BIBF1120臨床試驗(yàn)我院入組為全國(guó)第一名。LUX-LUNG 6臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí):第二代靶向藥物阿法替尼可明顯延長(zhǎng)EGFR突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存期，較化療相比具有臨床意義。而剛剛?cè)虢M結(jié)束的達(dá)克替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中，我院入組的病人也獲得了驚人的療效，已瀕臨死亡線的患者用藥后病情明顯好轉(zhuǎn)，生活質(zhì)量明顯提高。克唑替尼是新型的針對(duì)ALK基因的靶向藥物，國(guó)內(nèi)剛剛上市，但價(jià)格昂貴，我院正在開(kāi)展的克唑替尼一線對(duì)比化療治療ALK陽(yáng)性非鱗非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，能夠入組的患者不僅獲得了價(jià)值數(shù)十萬(wàn)的免費(fèi)藥物，更重要的是生命的延長(zhǎng)及生活質(zhì)量的改善，也使得許多晚期肺癌患者能夠回歸社會(huì)及家庭。
做為主要研究者的程穎院長(zhǎng)始終立足于國(guó)際肺癌治療領(lǐng)域的最前沿，牽頭將最先進(jìn)的腫瘤分子靶向藥物的臨床研究引進(jìn)到我院，一方面造福于廣大吉林省腫瘤患者，另外也推進(jìn)了醫(yī)院科研及醫(yī)療水平的持續(xù)發(fā)展。目前在研的臨床研究中新型分子靶向藥物非常廣泛，包括克唑替尼、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼等，也包括目前國(guó)際最新型的抗腫瘤免疫治療藥物—伊匹木單抗（ipilimumab），是針對(duì)CTL-A4的單克隆抗體，其治療小細(xì)胞肺癌及肺鱗癌的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)正在我院進(jìn)行中。基于分子靶向藥物給肺癌患者帶來(lái)的獲益和希望，現(xiàn)分享我科在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用新型分子靶向藥物的病例如下：
病例一：柴某，女，48歲，該患因無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷咳嗽2個(gè)半月，伴腹脹、發(fā)熱、疲乏、無(wú)力，發(fā)熱為間斷低熱（未超過(guò)38.5℃），就診于松原市某醫(yī)院，行彩超提示左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，CT提示右肺癌，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，于2013年1月16日入我院。入院后雙肺增強(qiáng)+平掃CT：右肺上葉支氣管開(kāi)口旁見(jiàn)分葉狀腫塊影，大小約為7.3×3.3cm，腫塊不均勻強(qiáng)化，余雙肺內(nèi)散在結(jié)節(jié)影，邊緣光滑，以肺野外帶為著，雙側(cè)鎖骨上、縱隔內(nèi)（2R組 1.9×1.6cm、7組2.0×1.5cm）淋巴結(jié)腫大，中度強(qiáng)化。右側(cè)胸腔內(nèi)見(jiàn)水樣密度影。全腹及盆腔平掃+增強(qiáng)CT：肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫性分布低密度腫塊影，腫塊融合成片，約占據(jù)整個(gè)肝臟（肝右葉后下段3.7×3.0cm）。腹膜后腹主動(dòng)脈周?chē)案骨桓伍T(mén)區(qū)見(jiàn)多個(gè)腫大淋巴結(jié)，腫塊融合成團(tuán)，包繞臨近組織。印診：右肺上葉癌，伴雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，雙側(cè)鎖骨上、縱隔及腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤。右側(cè)胸膜增厚伴胸腔積液。肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。肝右葉占位穿刺病理回報(bào)：肝組織內(nèi)見(jiàn)癌細(xì)胞巢，結(jié)合免疫組化符合腺癌，傾向肺來(lái)源。明確診斷為：右肺腺癌（T4N3M1b）Ⅳ期、雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸腔積液、雙肺轉(zhuǎn)移、肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。患者EGFR為野生型，ALK融合基因陽(yáng)性，符合我院正在進(jìn)行的一項(xiàng)在ALK基因陽(yáng)性的晚期非鱗癌NSCLC患者中應(yīng)用克唑替尼與培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑對(duì)比的3期臨床研究入組條件（Crizotinib A8081029），給予入組，隨機(jī)分組為克唑替尼口服組。患者于2013年2月13日開(kāi)始口服克唑替尼。用藥后患者出現(xiàn)2級(jí)惡心、嘔吐，無(wú)其他不良反應(yīng)。2周期后復(fù)查雙肺增強(qiáng)CT：右肺上葉支氣管開(kāi)口旁見(jiàn)分葉狀腫塊影，大小約為2.3×2.6cm，雙側(cè)鎖骨上、縱隔內(nèi)（2R組 0.9×1.0cm、7組1.0×0.5cm）淋巴結(jié)腫大，中度強(qiáng)化。全腹及盆腔平掃+增強(qiáng)CT：肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫性分布低密度腫塊影，腫塊融合成片，約占據(jù)整個(gè)肝臟（肝右葉后下段1.3×1.4cm）。腹膜后腹主動(dòng)脈周?chē)案骨桓伍T(mén)區(qū)見(jiàn)多個(gè)腫大淋巴結(jié)，腫塊融合成團(tuán)，包繞臨近組織。靶病灶最大徑之和由14.1cm減小至5.4cm，療效達(dá)PR，非靶病灶包括:雙鎖骨上、腹腔、腹膜后淋巴結(jié)，其余肝轉(zhuǎn)移病灶，仍存在。右側(cè)胸腔積液消失。總體療效為部分緩解（PR）。
病例二：李某，女，67歲，患者因刺激性咳嗽半年，加重伴右鎖骨上腫物2周，于2013年6月3日就診于我院。入院后肺部CT及全腹CT平掃+增強(qiáng)：左肺下葉后胸膜下可見(jiàn)腫塊影，大小約為4.9厘米，形態(tài)不規(guī)則，呈淺分葉狀，邊緣毛糙，可見(jiàn)短細(xì)毛刺，密度不均勻，兩側(cè)鎖骨上、縱隔內(nèi)隆突下、左肺門(mén)見(jiàn)多個(gè)腫大淋巴結(jié)，右鎖骨上大約2.8厘米，印象診斷：左肺下葉癌，鎖骨上、縱隔及左肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)穿刺考慮非小細(xì)胞肺癌。明確診斷為：左肺下葉非小細(xì)胞肺癌 （cT2N3M0）IIIB期、雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、左肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。患者EGFR為野生型，ALK融合基因陽(yáng)性。符合我院正在進(jìn)行的Crizotinib A8081029試驗(yàn)入組條件，給予入組，隨機(jī)分組為克唑替尼口服組。患者于2013年7月1日開(kāi)始口服克唑替尼。用藥后患者出現(xiàn)1級(jí)惡心、嘔吐，無(wú)其他不良反應(yīng)。2周期后復(fù)查雙肺增強(qiáng)CT：左肺下葉后胸膜下可見(jiàn)腫塊影，大小約為1.9厘米，形態(tài)不規(guī)則，呈淺分葉狀，邊緣毛糙，可見(jiàn)短細(xì)毛刺，密度不均勻，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。病變與胸膜分界不清，兩側(cè)鎖骨上、縱隔內(nèi)、隆突下、左肺門(mén)見(jiàn)多個(gè)腫大淋巴結(jié)，右鎖骨上大約1.0cm。患者靶病灶最大徑之和由7.7cm減小至2.9cm，療效達(dá)PR，非靶病灶包括:左鎖骨上、縱隔、左肺門(mén)淋巴結(jié)，仍存在。總體療效為PR。
病例三：付某某，男，50歲，患者因刺激性咳嗽，伴胸悶、氣短4個(gè)月，為進(jìn)一步明確診治于2013年4月1日就診于我院。入院后肺增強(qiáng)CT：左肺下葉可見(jiàn)腫塊影，約8.9cm，形態(tài)不規(guī)則，呈淺分葉狀，邊緣毛糙，可見(jiàn)短細(xì)毛刺，密度不均勻，呈明顯不均勻強(qiáng)化，CT值39-99HU，且與胸膜相邊，余肺內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)小結(jié)節(jié)影，最大約1.8cm，縱隔內(nèi)未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。印象診斷：右肺下葉癌，雙肺轉(zhuǎn)移。肺穿病理：腺癌。EGFR為19外顯子缺失突變。明確診斷為：左肺下葉腺癌（T4N0M1a）Ⅳ期，雙肺轉(zhuǎn)移。患者病情符合培美曲塞聯(lián)合吉非替尼與吉非替尼單藥一線治療攜帶表皮生長(zhǎng)因子受體活化突變的Ⅳ期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)化、2期臨床試驗(yàn)（H3E-CR-JMIT），隨機(jī)分組后，于2013年4月9日開(kāi)始應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合吉非替尼治療。患者耐受性良好，出現(xiàn)1級(jí)皮疹反應(yīng)，無(wú)其他不適反應(yīng)。治療6周后復(fù)查雙肺增強(qiáng)CT：左肺下葉可見(jiàn)腫塊影，約5.3cm，形態(tài)不規(guī)則，呈淺分葉狀，邊緣毛糙，可見(jiàn)短細(xì)毛刺，呈明顯不均勻強(qiáng)化，CT值39-99HU，且與胸膜相連，余肺內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)小結(jié)節(jié)影，最大約0.8cm，縱隔內(nèi)未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)。患者靶病灶最大徑之和由8.9cm減小至5.3cm，療效達(dá)PR，非靶病灶:雙肺轉(zhuǎn)移病灶，仍存在。總體療效為PR，患者現(xiàn)已完成9個(gè)周期治療，仍繼續(xù)應(yīng)用試驗(yàn)藥物治療中。
數(shù)十年來(lái)醫(yī)學(xué)工作者對(duì)于肺癌研究的腳步從未停止，從單純手術(shù)到加用術(shù)后輔助化療，從單藥化療到兩藥聯(lián)合化療，從兩藥聯(lián)合化療到靶向治療，肺癌的研究不斷從組織學(xué)水平向分子水平深入，其中每一次的進(jìn)步都耗費(fèi)了肺癌工作者無(wú)數(shù)心血，也為肺癌患者帶來(lái)了新的希望。特別是近年來(lái)隨著對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制及其生物學(xué)行為研究的不斷深入，人們?cè)絹?lái)越多的把焦點(diǎn)聚向了以特異性高、不良反應(yīng)輕為特點(diǎn)的分子靶向治療。在這個(gè)過(guò)程中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)手段得到更多切實(shí)的應(yīng)用，使得臨床在肺癌的診治方法上已經(jīng)包括對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、K-RAS等分子突變狀態(tài)的檢測(cè)和應(yīng)用。而2007年一個(gè)與肺腺癌相關(guān)的分子變異被發(fā)現(xiàn)，即EMI4-ALK融合基因，其具有獨(dú)特臨床特征的肺癌的又一分子標(biāo)志物，昭示著針對(duì)ALK的靶向治療將促使肺癌個(gè)體化治療更加精準(zhǔn)有效和逐步走向成熟完善。我科三名患者一例為EGFR突變型，應(yīng)用吉非替尼，兩例為EGFR野生型，ALK融合基因陽(yáng)性，應(yīng)用埃克替尼治療后均達(dá)到PR，患者受益明顯，且無(wú)明顯毒副反應(yīng)，生活質(zhì)量得到了明顯提高。胸部腫瘤內(nèi)科病人中類(lèi)似的從新型靶向藥物中獲益的患者數(shù)不勝數(shù)，一項(xiàng)項(xiàng)新的臨床試驗(yàn)使患者明顯獲益，使患者對(duì)于生命有了更多的期盼，對(duì)于未來(lái)更是充滿了信心。
我們相信在程穎院長(zhǎng)的帶領(lǐng)下，在胸部腫瘤內(nèi)科專業(yè)團(tuán)隊(duì)的共同努力下，我們會(huì)用飽滿的熱情投入到工作中，心貼心的為患者服務(wù)，使廣大患者在這里體會(huì)到專業(yè)、細(xì)致、滿意的醫(yī)療服務(wù)，為患者的生活注入新的希望。