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一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)如期而至。2022年6月5日，PD-1抑制劑斯魯利單抗對(duì)比安慰劑，分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的國際多中心III期ASTRUM-005研究（NCT04063163）中期數(shù)據(jù)榮登國際舞臺(tái)，由全球Leading PI、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授做口頭報(bào)告。斯魯利單抗聯(lián)合化療帶來了顯著總生存（OS）獲益，成為全球首個(gè)在ES-SCLC一線治療獲得陽性結(jié)果的PD-1單抗，引發(fā)了全球?qū)W術(shù)界廣泛熱切關(guān)注。

值此令人振奮的歷史性時(shí)刻，本報(bào)特邀程穎教授結(jié)合SCLC治療現(xiàn)狀，解讀ASTRUM-005研究數(shù)據(jù)，點(diǎn)評(píng)斯魯利單抗成功意義，展望未來探索前景。

程穎 教授

一級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師

享受國務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家

吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記

吉林省癌癥中心主任

吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任

吉林省肺癌診療中心主任

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO)副理事長

CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

CSCO臨床研究專家委員會(huì)候任主任委員

中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員

CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)副主任委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員

全國醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會(huì)副主任委員

國家衛(wèi)健委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員

吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員

吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員

擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委

1. 未盡之需顯著，生存亟待破局：PD-L1單抗獲益幅度有限，PD-1單抗屢屢“出師未捷”

SCLC是一類生物學(xué)行為惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、預(yù)后差的腫瘤，在肺癌中約占15%[1]，目前5年OS率不到7%[2]。肺癌在全球和中國都是最常見的癌癥之一，患者基數(shù)龐大，SCLC患者數(shù)量也不容小覷，疾病負(fù)擔(dān)沉重。多達(dá)2/3的SCLC患者為ES-SCLC[2]，過去三十余年里，EP/EC方案（依托泊苷+鉑類）一直是ES-SCLC一線治療的標(biāo)準(zhǔn)[2]。既往已有兩種PD-L1抑制劑獲批聯(lián)合EP/EC方案用于ES-SCLC一線治療，但OS延長幅度僅在2個(gè)月左右[2-3]。此前，PD-1抑制劑在該領(lǐng)域的探索尚未獲得陽性結(jié)果。

斯魯利單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑，在前期研究中展現(xiàn)了出色的抗腫瘤活性和可控的安全性。鑒于ES-SCLC患者尚存在巨大的未被滿足的治療需求，基于斯魯利單抗可期的潛力，2019年，ASTRUM-005研究應(yīng)運(yùn)而生，期望能打破ES-SCLC一線治療困局，探索出更為有效的免疫治療方案，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。歷時(shí)兩年余，斯魯利單抗不負(fù)眾望，ASTRUM-005研究于2021年12月，由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的第一次預(yù)設(shè)中期分析顯示，斯魯利單抗聯(lián)合化療對(duì)比化療顯示出明顯的OS改善，達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)，且安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)，IDMC建議以本次的有效性分析結(jié)果提前申報(bào)ES-SCLC適應(yīng)癥上市注冊(cè)申請(qǐng)。

程穎教授口頭報(bào)告視頻

2.引領(lǐng)成功步伐，刷新長生存數(shù)據(jù)新高度：斯魯利單抗率先填補(bǔ)PD-1單抗陽性結(jié)果空白，中位OS達(dá)15.4個(gè)月，2年OS率達(dá)43.1%

國際多中心研究，逾百家機(jī)構(gòu)參與

ASTRUM-005研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，來自6個(gè)國家的114家中心共同參與，入組了585例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的未接受過系統(tǒng)治療的ES-SCLC患者。基于受試者利益保護(hù)原則，按2:1比例隨機(jī)分組至斯魯利單抗聯(lián)合卡鉑+依托泊苷（EC方案）組（簡稱“斯魯利單抗聯(lián)合組”，389例）和安慰劑聯(lián)合EC方案組（簡稱“化療組”，196例），接受相應(yīng)的一線治療。4個(gè)周期后進(jìn)入維持治療階段，兩組分別采用斯魯利單抗單藥和安慰劑，直至疾病進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)（圖1）。主要終點(diǎn)為OS；次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和安全性等。

圖1 ASTRUM-005研究設(shè)計(jì)

近遠(yuǎn)期療效全面獲益，安全性可控制可管理

入組人群PS評(píng)分1分為主：基線特征中，約82%的患者PS評(píng)分為1；約13%的患者合并腦轉(zhuǎn)移；約26%的患者存在肝轉(zhuǎn)移。

創(chuàng)造ES-SCLC一線治療OS新紀(jì)錄，2年OS率超化療組5倍：本次中期分析數(shù)據(jù)截至2021年10月22日，中位隨訪12.3個(gè)月。主要終點(diǎn)結(jié)果中，斯魯利單抗聯(lián)合組與化療組OS曲線早期持續(xù)分離，且前者優(yōu)勢幅度隨時(shí)間推移明顯增加（圖2），中位OS較化療組已顯著延長了4.5個(gè)月[15.4個(gè)月（95%CI：13.3~NE）對(duì)10.9個(gè)月（95%CI：10.0~14.3）]，突破了既往PD-L1抑制劑的獲益幅度，并創(chuàng)造了ES-SCLC一線治療OS新紀(jì)錄，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)37%[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.63，95%CI：0.49~0.82，P＜0.001]；12個(gè)月OS率分別為60.7%和47.8%，24個(gè)月OS率超過化療組的5倍（43.1%對(duì)7.9%），即斯魯利單抗聯(lián)合組將近一半的患者OS已超過2年。且從OS曲線可以看到，斯魯利單抗聯(lián)合組自18個(gè)月起曲線就基本平穩(wěn)，反映出免疫治療特有的“拖尾效應(yīng)”，意味著這部分患者有望獲得更長生存。所有亞組均從斯魯利單抗聯(lián)合化療中獲得顯著OS獲益，包括PD-L1陽性和陰性亞組（圖3）。亞裔人群分析也顯示了一致獲益。

圖2 兩組OS曲線圖

圖3 OS亞組分析結(jié)果

降低52%疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)：次要終點(diǎn)中，根據(jù)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)（IRRC）評(píng)估（RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）結(jié)果，兩組的PFS曲線也從早期（第2個(gè)月時(shí)）即持續(xù)分離（圖4），斯魯利單抗聯(lián)合組6個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別達(dá)化療組的2.5倍和4倍（48.1%對(duì)19.7%，23.8%對(duì)6.0%），顯示出穩(wěn)健、持久的腫瘤控制效果，降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)52%（中位PFS：5.7個(gè)月對(duì)4.3個(gè)月，HR=0.48，95%CI：0.38~0.59）。

圖4 兩組PFS曲線圖

ORR超過80%，緩解持續(xù)：有效性方面，80.2%（312/389）的患者從斯魯利單抗聯(lián)合化療中獲得腫瘤緩解，且其中3例達(dá)到完全緩解（CR），顯示出一定的治愈潛力；化療組ORR為70.4%，均為部分緩解（PR），無CR病例。斯魯利單抗聯(lián)合組的DoR同樣優(yōu)勢明顯，6個(gè)月和12個(gè)月DoR率均大幅優(yōu)于化療組（45.1%對(duì)17.1%，24.0%對(duì)8.9%），中位DoR更長（5.6個(gè)月對(duì)3.2個(gè)月），展現(xiàn)了持久的腫瘤緩解能力。

未顯著增加嚴(yán)重AEs：安全性是決定臨床用藥可持續(xù)性的關(guān)鍵因素。本研究未觀察到新的安全性信號(hào)。與安慰劑相比，斯魯利單抗并未顯著增加治療相關(guān)不良事件（TRAEs）總體發(fā)生率（69.9%對(duì)56.1%）、≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率（33.2%對(duì)27.6%）、致治療中止TRAEs發(fā)生率（4.9%對(duì)4.1%）和致死性TRAEs發(fā)生率（0.8%對(duì)0.5%），取得了生存獲益與安全性的平衡。斯魯利單抗聯(lián)合組最常見的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）為甲狀腺功能減退（11.6%）、甲狀腺功能亢進(jìn)（9.0%）、皮疹（3.1%），相對(duì)安全，可控可管理；其irAEs和輸注相關(guān)反應(yīng)（IRRs）的類型、發(fā)生率與其他已上市的PD-1和PD-L1單抗相似。

確證優(yōu)效價(jià)值，實(shí)現(xiàn)“零的突破”

ASTRUM-005研究充分確證了在一線標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合斯魯利單抗為ES-SCLC患者帶來了OS、PFS、ORR和DoR全面獲益，高有效率轉(zhuǎn)化為了長期生存改善，且安全性可管理。斯魯利單抗也由此成為全球首個(gè)在ES-SCLC一線治療中取得陽性結(jié)果的PD-1單抗，實(shí)現(xiàn)了PD-1單抗在該領(lǐng)域“零的突破”，無論對(duì)于免疫治療探索進(jìn)程還是SCLC治療發(fā)展史，都具有里程碑式的重要意義。

圖5 Chandra P. Belani博士點(diǎn)評(píng)

來自賓夕法尼亞州赫爾希癌癥研究所的Chandra P. Belani博士點(diǎn)評(píng)道（圖5），從ASTRUM-005研究提交的中期報(bào)告來看，中位隨訪時(shí)間為12.3個(gè)月，研究結(jié)果與CASPIAN和IMPOWER133研究類似（圖6），都取得了非常好的成果，患者都有顯著獲益，PD-L1表達(dá)與患者預(yù)后沒有直接相關(guān)性，同時(shí)安全性良好，該研究無新的安全信號(hào)產(chǎn)生。

圖6 免疫一線治療ES-SCLC關(guān)鍵研究結(jié)果匯總

ASTRUM-005研究結(jié)果的發(fā)布，引發(fā)了現(xiàn)場熱烈的討論，現(xiàn)場有專家提出，ASTRUM-005研究入組患者中約20%患者從不吸煙，而這類患者的預(yù)后較其他不同。程穎教授表示：“本研究兩組不吸煙患者比例分別為20.8%和17.9%，我們牽頭的另一項(xiàng)CAPSTONE-1研究為21.7%和23.8%，兩項(xiàng)來自中國一線的研究結(jié)果相似。既往中國研究中報(bào)道從不吸煙SCLC比例為22%~37%，與本研究也具有可比性。但目前缺少對(duì)從不吸煙SCLC患者的專門研究，現(xiàn)有的研究結(jié)果不一致。”有專家提問，在臨床中也發(fā)現(xiàn)從不吸煙SCLC伴隨有EGFR突變，針對(duì)此部分患者如何進(jìn)行其它的分子生物學(xué)分析。程穎教授表示：“ASTRUM-005研究以PD-L1表達(dá)進(jìn)行分層，TPS≥1%免疫組為15.9%，對(duì)照組為17.3%，但PD-L1表達(dá)與免疫療效不相關(guān)。該研究也檢測了TMB（包括EGFR突變）和MSI，但未發(fā)現(xiàn)TMB和MSI-H與免疫療效相關(guān)，項(xiàng)目組正在進(jìn)行多重免疫熒光和血液學(xué)標(biāo)志物探索，希望能有新發(fā)現(xiàn)。”

3. 國內(nèi)外權(quán)威認(rèn)可，改變臨床實(shí)踐：斯魯利單抗成為ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療新選擇

基于ASTRUM-005這一國際多中心研究的卓越數(shù)據(jù)，斯魯利單抗近期屢獲殊榮、國內(nèi)外捷報(bào)頻傳。2022年4月7日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予了斯魯利單抗治療ES-SCLC的“孤兒藥”稱號(hào)，獲國際認(rèn)可。4月11日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）已受理斯魯利單抗一線治療ES-SCLC適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。4月23日，《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）小細(xì)胞肺癌診療指南（2022版）》發(fā)布，鑒于斯魯利單抗已經(jīng)上市并獲批用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H實(shí)體瘤，具有一定的可及性，結(jié)合ASTRUM-005研究的優(yōu)異結(jié)果，指南中新增斯魯利單抗聯(lián)合EC方案作為ES-SCLC一線治療推薦（III級(jí)推薦、1A類證據(jù)），為中國ES-SCLC一線治療提供了更多的選擇。相信后續(xù)隨著斯魯利單抗該項(xiàng)適應(yīng)癥的獲批、進(jìn)入國家醫(yī)保目錄、可及性進(jìn)一步提高，推薦等級(jí)也將隨之提升。

ASTRUM-005研究中期分析數(shù)據(jù)在本次2022 ASCO中以口頭報(bào)告形式展示，是中國學(xué)者在SCLC新藥研究領(lǐng)域深耕多年、不斷創(chuàng)新的又一重要成果，作為中國學(xué)者主導(dǎo)的全球多中心研究，也是對(duì)國際小細(xì)胞肺癌新藥研究領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)，得到了國際學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可，并引發(fā)了全球同行廣泛關(guān)注和討論。在此也要特別感謝所有研究中心、研究者以及復(fù)宏漢霖研發(fā)團(tuán)隊(duì)的智慧與付出，感謝所有受試者及其家庭的支持與配合，本研究的重要成果為ES-SCLC治療翻開了新的一頁，也將為全球SCLC患者帶去新的治療選擇和生存希望。

4. 當(dāng)下成果可喜，未來前景可期：期待斯魯利單抗繼續(xù)釋放潛力，造福全球患者生命！

作為PD-1單抗中較為“年輕”的一員，斯魯利單抗經(jīng)S228P結(jié)構(gòu)改造，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC）效應(yīng)弱、與PD-L1結(jié)合表位面積大、與受體親和力高、抑瘤活性強(qiáng)、免疫原性低等多重優(yōu)勢。

斯魯利單抗在肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、頭頸部鱗癌等多瘤種中均有廣泛探索布局，短短幾年內(nèi)已經(jīng)成績斐然，基于ASTRUM-010研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)[4]，斯魯利單抗已于2022年3月獲得NMPA批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）晚期實(shí)體瘤經(jīng)治患者，并被新增納入CSCO多個(gè)瘤種指南推薦。除ES-SCLC以外，在局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）領(lǐng)域，斯魯利單抗聯(lián)合化療同步放療的國際多中心III期臨床研究（NCT05353257）已經(jīng)啟動(dòng)。此外，其一線治療肺鱗癌的適應(yīng)癥申請(qǐng)也已獲CDE受理，宮頸癌領(lǐng)域HLX10-011-CC201研究、食管鱗癌領(lǐng)域ASTRUM-007研究均已取得積極結(jié)果，在全球戰(zhàn)略研發(fā)計(jì)劃中，多項(xiàng)全球多中心臨床研究在積極推進(jìn)中，前景可期。期待斯魯利單抗ES-SCLC適應(yīng)癥早日獲批并納入國家醫(yī)保目錄，盡早惠及廣大中國患者！

參考文獻(xiàn)

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