走過WCLC|程穎教授帶您看小細(xì)胞肺癌免疫治療新征途
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2019-09-19 瀏覽： 次
一年一度的WCLC盛會(huì)已經(jīng)落下帷幕，在今年的會(huì)議上小細(xì)胞肺癌（SCLC）免疫治療再次成為焦點(diǎn)，臨床研究中廣泛期SCLC免疫一線治療的3期CASPIAN研究不負(fù)眾望，迎來13個(gè)月的廣泛SCLC最長OS。本次會(huì)議上也報(bào)告了從不同的角度對(duì)SCLC免疫治療獲益人群的探索，包括SCLC免疫治療效與免疫相關(guān)毒性相關(guān)研究，TMB作為免疫應(yīng)答標(biāo)志物進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)的研究，以及SCLC亞型分析尋找適合免疫治療的人群探索，這些研究使我們對(duì)SCLC免疫治療有了更深入的認(rèn)識(shí)，也為未來SCLC免疫治療如何進(jìn)行帶來啟示。
含免疫治療的一線治療使SCLC患者獲益
CASPIAN研究，是一項(xiàng)Durvalumab± Tremelimumab聯(lián)合EC或者EP方案一線治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究。研究分為三組，一組Durvalumab+化療，治療4個(gè)周期后Durvalumab維持治療；二組Durvalumab + Tremelimumab+化療，4個(gè)周期后免疫維持治療；另一組為對(duì)照組，即化療組，允許接受6個(gè)周期的化療，有效的患者也允許PCI治療。研究的主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括PFS、ORR，安全性和生活質(zhì)量。
本次會(huì)議上公布了Durvalumab+化療與對(duì)照組中期治療結(jié)果。Durvalumab + 化療組納入265例患者，化療組納入266例患者，兩組患者基線特征均衡，劑量暴露情況中兩組患者完成4周期治療的比例可比，化療組超過一半的患者接受6個(gè)周期化療，兩組患者后續(xù)接受抗腫瘤治療的比例也是相似的。
研究發(fā)現(xiàn)，Durvalumab + 化療組中位的OS為13.0個(gè)月，化療組10.3個(gè)月，在化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫可以延長2.7個(gè)月的生存，降低27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。無論是12個(gè)月的OS率還是18個(gè)月的OS率Durvalumab + 化療組同樣具有顯著的優(yōu)勢(shì)，分別為53.7%和39.8%，33.9%和24.7%,而且所有的亞組都有獲益。
盡管PFS兩組沒有差異，但12個(gè)月的PFS 分析發(fā)現(xiàn)Durvalumab + 化療組為17.5%，明顯優(yōu)于化療組的4.7%。另一個(gè)次要終點(diǎn)ORR分析發(fā)現(xiàn)，Durvalumab + 化療組67.9%，也優(yōu)于化療組的57.6%；Durvalumab + 化療組在12個(gè)月時(shí)仍然有22.7%的患者持續(xù)應(yīng)答，而化療組僅有6.3%的患者仍有應(yīng)答。
在安全性方面除了免疫相關(guān)不良反應(yīng)（AE）在Durvalumab + 化療略多于化療組，其他毒性基本相似。研究認(rèn)為Durvalumab聯(lián)合4周期化療比傳統(tǒng)化療的效果更好，可以顯著改善患者生存期，同時(shí)具有良好的安全性，進(jìn)一步證實(shí)了Impower133研究的結(jié)果，在廣泛期SCLC一線治療中免疫+化療是新的標(biāo)準(zhǔn)，而Durvalumab + 化療是Atezo+化療之外的新選擇。
專家點(diǎn)評(píng)
回顧Impower133研究和CASPIAN研究這兩項(xiàng)廣泛期SCLC一線免疫治療的Ⅲ期研究可以看到，在研究設(shè)計(jì)方面，CASPIAN研究化療方案的選擇EC和EP方案均可，化療對(duì)照組允許患者最多接受6周期治療，有效的患者允許接受PCI治療，與真實(shí)世界情況更加接近。而Impower133研究采用盲法設(shè)計(jì)更加注重避免偏倚。
從納入的人群看，兩個(gè)研究納入患者的基線特征基本相似；從兩個(gè)研究療效指標(biāo)來看，兩個(gè)研究免疫+化療組的數(shù)據(jù)不分伯仲，更為重要的是兩項(xiàng)研究對(duì)照組化療組在主要終點(diǎn)OS竟也驚人的一致，從目前的數(shù)據(jù)看兩項(xiàng)研究對(duì)廣泛期SCLC一線治療的選擇這一問題的答案是一致的，免疫治療能夠使廣泛期SCLC獲得生存的改善。
雖然CASPIAN研究免疫+化療在客觀緩解率（ORR）也獲得顯著性差異，在數(shù)值略高于Impower133研究中免疫+化療組的ORR，但I(xiàn)mpower133研究化療組的ORR與其相近。一方面提示免疫治療的優(yōu)勢(shì)并不在于是否獲得緩解，疾病穩(wěn)定的患者也是免疫治療獲益的患者；另一方面，有30%~40%對(duì)初始治療沒有應(yīng)答的SCLC患者通過化療聯(lián)合免疫治療并未獲得解決，這部分患者可能還要探索其他的策略，例如通過免疫聯(lián)合抗血管治療獲得腫瘤微環(huán)境的雙重改善也許能夠使化療更好的發(fā)揮作用，又或者這部分患者主要是對(duì)化療耐藥，未來采用針對(duì)的靶向治療也許是更好的策略。
免疫治療雖然為SCLC帶來希望，SCLC中能夠從免疫治療獲益的人群還有限。從這兩項(xiàng)研究的OS和PFS的曲線中看到，免疫+化療組與化療組的兩條曲線在6個(gè)月前兩條曲線交織在一起的，6個(gè)月之后逐漸分離，再一次提示SCLC免疫治療在選擇人群中進(jìn)行的重要。Impower133研究的bTMB與療效分析未能揭開迷霧，PD-L1表達(dá)幾乎在已經(jīng)公布結(jié)果的SCLC免疫治療的研究都進(jìn)行了探索，然而不同的檢測(cè)平臺(tái)，對(duì)PD-L1表達(dá)的不同定義，也沒最終闡述PD-L1表達(dá)與SCLC免疫治療的關(guān)系。
免疫治療生物標(biāo)志物探索
本次WCLC上研究者再次報(bào)告SCLC免疫治療獲益人群的選擇探索。在一項(xiàng)接受免疫治療SCLC療效與irAE相關(guān)的回顧性分析，看到SCLC患者免疫治療一般在一個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)IrAE,而且出現(xiàn)irAE的患者接受免疫治療ORR更高，PFS和OS更長，多因素分析中也發(fā)現(xiàn)irAE與免疫治療療效相關(guān)，提示irAE的發(fā)生可能是提示SCLC患者從免疫治療中獲益。
腫瘤突變負(fù)荷（TMB）作為免疫治療潛在的標(biāo)志物，一直是研究的熱點(diǎn)，本次會(huì)議上報(bào)告了一項(xiàng)以TMB作為前瞻性設(shè)計(jì)的SCLC免疫治療Ⅱ期研究。這項(xiàng)研究包括SCLC和NSCLC隊(duì)列。在最初的研究設(shè)計(jì)中TMB作為探索性研究內(nèi)容，初步的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)高TMB的復(fù)發(fā)SCLC患者接受Nivo+Ipi治療有更高的ORR，而低TMB的患者ORR較低，隨后對(duì)研究對(duì)研究方案進(jìn)行了修訂，研究修訂為，對(duì)于一線治療后復(fù)發(fā)的SCLC根據(jù)TMB的情況選擇治療，高TMB的患者接受Nivo+Ipi的免疫治療，中低TMB的患者接受其他治療。而且研究在對(duì)SCLC患者治療前后TMB的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，治療對(duì)SCLC的TMB沒有顯著的影響,目前研究正在進(jìn)行中。
而一項(xiàng)研究結(jié)合RNA測(cè)序和代表SCLC潛在亞型標(biāo)志物的IHC結(jié)果分析中發(fā)現(xiàn)，有一種SCLC亞型，可以稱為炎癥亞型，這種類型的SCLC高表達(dá)HLAs，INF-γ應(yīng)答相關(guān)基因，免疫檢查點(diǎn)，STING相應(yīng)因子（CXCL10,CCL5），研究認(rèn)為這種亞型的SCLC也許是免疫治療的理想類型。
專家總結(jié)
SCLC的治療一路走來歷盡坎坷，許多藥物Ⅱ期研究剛剛展露希望，卻折戟Ⅲ期，而最終能夠在Ⅲ期研究依舊續(xù)寫傳奇的屈指可數(shù)，而其中免疫+化療一線治療廣泛期SCLC就有2項(xiàng)，可見免疫治療已經(jīng)開奏響征服SCLC的號(hào)角，在前方的征途上，對(duì)SCLC免疫微環(huán)境的深入理解、標(biāo)志物的甄別、治療策略和治療時(shí)機(jī)的精準(zhǔn)選擇，是免疫治療在SCLC高奏凱歌的序曲。
SCLC的治療一路走來歷盡坎坷，許多藥物Ⅱ期研究剛剛展露希望，卻折戟Ⅲ期，而最終能夠在Ⅲ期研究依舊續(xù)寫傳奇的屈指可數(shù)，而其中免疫+化療一線治療廣泛期SCLC就有2項(xiàng)，可見免疫治療已經(jīng)奏響征服SCLC的號(hào)角，在前方的征途上，對(duì)SCLC免疫微環(huán)境的深入理解、標(biāo)志物的甄別、治療策略和治療時(shí)機(jī)的精準(zhǔn)選擇，是免疫治療在SCLC高奏凱歌的序曲。
文/吉林省腫瘤醫(yī)院院長 程穎
來源：醫(yī)師報(bào)腫瘤頻道