【ASCO 2019】程穎教授：Trilaciclib——化療的“護(hù)衛(wèi)者”
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2019-06-03 瀏覽： 次
美國芝加哥當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月31日~6月4日，第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO?）即將拉開帷幕。本屆年會的主題為“為患醫(yī)治，以患為師（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我們由此可以充分體會，全世界臨床腫瘤學(xué)家對于患者的關(guān)愛之情及謙卑之心。
作為臨床腫瘤學(xué)界最負(fù)盛名的國際學(xué)術(shù)交流平臺，來自全世界共約32,000名腫瘤學(xué)家，將匯聚于芝加哥麥考密克（McCormick）大廈，分享近一年來腫瘤學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展，交流診治經(jīng)驗(yàn)。
本次年會將有超過2400篇研究在會議現(xiàn)場進(jìn)行報(bào)告，《中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》記者，仍將一如既往奔赴會議現(xiàn)場，攜手參會的中國專家代表，為您帶來第一手的會議現(xiàn)場報(bào)道，精彩不容錯(cuò)過！
在當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月1日下午，“肺癌——局部-區(qū)域非小細(xì)胞肺癌/小細(xì)胞肺癌/其他胸部腫瘤（Lung Cancer——Non-Small Cell Local-Regional/Small Cell/Other Thoracic Cancers)”口頭報(bào)告專場（Oral Presentation Session），將報(bào)告一項(xiàng)關(guān)于CDK4/6抑制劑trilaciclib對經(jīng)治廣泛期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者，接受拓?fù)涮婵抵委煿撬枰种频挠绊懷芯浚ㄕ?505），本報(bào)特邀吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授針對這項(xiàng)研究進(jìn)行點(diǎn)評。
程穎教授
研究簡介
CDK4/6抑制劑trilaciclib對經(jīng)治廣泛期SCLC患者接受拓?fù)涮婵抵委煿撬枰种频挠绊?/p>
背景
研究發(fā)現(xiàn)在廣泛期SCLC一線化療中trilaciclib能緩解骨髓抑制，基于這一理論基礎(chǔ)，研究者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)經(jīng)治廣泛期SCLC患者，隨機(jī)接受拓?fù)涮婵德?lián)合trilaciclib或安慰劑治療的隨機(jī)、雙盲、多中心2期研究。
方法
研究分為3個(gè)治療組：①T (240 mg/m2) + 0.75 mg/m2拓?fù)涮婵担虎赥 (240 mg/m2) + 1.5 mg/m2拓?fù)涮婵担虎郯参縿?P) + 1.5 mg/m2拓?fù)涮婵担?～5天靜脈治療，21天為1周期。研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：充足的臟器功能，可測量的病灶，東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力活動狀態(tài)（PS）0～2，患者既往接受1線或2線化療后疾病進(jìn)展，治療期間可接受標(biāo)準(zhǔn)的支持治療，但在第1周期不允許進(jìn)行預(yù)防性生長因子的治療。研究評價(jià)包括安全性、耐受性、骨髓抑制情況及療效的評估。
結(jié)果
共計(jì)91例患者隨機(jī)入組，①～③組分別納入患者30例、32例及28例。在接受拓?fù)涮婵?.5 mg/m2治療的患者中，使用trilaciclib顯著降低了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生[40.6%(T)對75.6%(P)，P=0.016]，并減少了第一周期內(nèi)其持續(xù)時(shí)間[2天(T)對8天(P), P= <0.0001]。治療5周后，trilaciclib治療組中，更少的患者接受紅細(xì)胞輸注，粒細(xì)胞集落刺激因子（GCSF）治療及其他原因?qū)е碌闹委焺┝繙p少，②③組治療療效相似，中位無進(jìn)展生存（PFS）期均為4.2個(gè)月，HR 0.83，目前總生存（OS）數(shù)據(jù)尚不成熟。
結(jié)論
研究認(rèn)為trilaciclib聯(lián)合拓?fù)涮婵担軌蚓徑饣煂?dǎo)致的骨髓抑制，改善拓?fù)涮婵抵委煹哪褪苄裕芯刻崾驹诩?xì)胞毒性化療基礎(chǔ)上，增加trilaciclib治療廣泛期SCLC是有臨床獲益的。
專家點(diǎn)評
“
Trilaciclib獨(dú)特的骨髓保護(hù)功能，為化療在初治和復(fù)發(fā)SCLC的治療中保駕護(hù)航。
”
Trilaciclib的作用機(jī)制
傳統(tǒng)化療對SCLC有卓越療效，是SCLC治療的基石，但化療對機(jī)體正常增殖細(xì)胞有明顯損害，尤其是對正常情況下增殖獲益的造血干細(xì)胞或前體細(xì)胞影響更為顯著。隨著化療的持續(xù)，患者機(jī)體會出現(xiàn)骨髓耗竭，從而限制化療的應(yīng)用，最終影響抗腫瘤療效。骨髓造血干細(xì)胞的增殖依賴CDK4/6活化，因此，CDK4/6抑制劑，通過選擇性抑制增殖的正常細(xì)胞，緩解化療所致毒性反應(yīng)。
Trilaciclib是新的、短效、高選擇性、可逆的CDK4/6抑制劑，動物研究發(fā)現(xiàn)trilaciclib通過短暫的G1阻滯，降低了骨髓造血干細(xì)胞的復(fù)制負(fù)擔(dān)，從而緩解了骨髓造血干細(xì)胞的耗竭，實(shí)現(xiàn)化療期間保護(hù)造血干細(xì)胞、前體細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的功能。
健康志愿者中進(jìn)行的trilaciclib首次人體I期研究，納入了45例患者，其中36例接受7個(gè)不同劑量組的trilaciclib治療，9例患者接受安慰劑治療，最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)是頭痛和惡心，24小時(shí)內(nèi)可緩解，該藥對臨床生化指標(biāo)，血、尿常規(guī)，心電圖，生命體征，體格檢查和體重沒有影響，生物有效劑量為192 mg/m2，研究者分析12例患者在生物有效劑量治療前后，造血干祖細(xì)胞（HSPC）增殖情況發(fā)現(xiàn)，治療24小時(shí)后骨髓中S/G2/M期細(xì)胞減少45%，32小時(shí)部分開始恢復(fù)，研究提示trilaciclib導(dǎo)致的HSPC周期阻滯是短暫可逆的。
Trilaciclib的發(fā)展歷程
目前trilaciclib在腫瘤患者中進(jìn)行的研究有4項(xiàng)，其中3項(xiàng)是針對SCLC的治療，另外1項(xiàng)是關(guān)于三陰性乳腺癌的治療。
2017年ASCO會議展示了trilaciclib聯(lián)合依托泊苷+順鉑（EP方案），一線治療廣泛期SCLC的1b/2a期研究，1b期部分為開放標(biāo)簽的劑量發(fā)現(xiàn)研究，2a期部分為trilaciclib+EP與安慰劑+EP隨機(jī)對照研究（計(jì)劃入組70例）。1b期部分有兩個(gè)劑量組，其中200 mg/m2組10例，240 mg/m2組9例，200 mg/m2組中，40%的患者發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少，10%出現(xiàn)4級血小板減少；240 mg/m2組中，沒有發(fā)生4級中性粒細(xì)胞減少，1例（11%）患者出現(xiàn)4級血小板減少，最終確定2期推薦劑量為240 mg/m2。在1b期中患者接受trilaciclib+EP聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）為88%。
2a期部分納入75例患者，trilaciclib+EP聯(lián)合和安慰劑+EP治療組中，4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為5.3%和43.2%，前者較后者降低了87.7%，化療周期延長患者在兩組中所占比例分別為39.5%和67.6%，前者降低了41.6%，化療劑量減少患者所占比例分別為39.5%和67.6%，前者降低了41.6%。Trilaciclib+EP聯(lián)合治療除了降低毒性反應(yīng)，同時(shí)在療效方面，與安慰劑+EP治療組相比，盡管沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但有獲益趨勢[trilaciclib+EP聯(lián)合治療與安慰劑+EP的ORR分別為66.7%和62.2% (P=0.6759)，中位PFS期分別為6.2 個(gè)月和5.0 個(gè)月 (HR 0.6, P=0.06)]。
今年ASCO公布了trilaciclib治療SCLC的第二項(xiàng)研究，trilaciclib聯(lián)合拓?fù)涮婵刀€或三線治療SCLC的2期研究數(shù)據(jù)，結(jié)果證實(shí)與拓?fù)涮婵祮嗡幹委熛啾龋瑃rilaciclib聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煟軌蝻@著減少嚴(yán)重骨髓抑制的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，而且兩者療效相當(dāng)。
有研究表明，CDK4/6抑制劑有激活殺傷性T淋巴細(xì)胞，減少調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的腫瘤免疫調(diào)整作用。IMpower133研究建立的廣泛期SCLC新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，在阿特珠單抗（atezo）聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，加入trilaciclib能夠進(jìn)一步提高療效。降低毒性一直是SCLC一線治療探索的方向之一，一項(xiàng)trilaciclib+atezo+EC對比atezo+EC一線治療廣泛期SCLC的2期研究正在進(jìn)行（NCT03041311），期待該研究能夠?yàn)樾碌膖rilaciclib聯(lián)合治療模式提供依據(jù)。
因骨髓毒性，化療藥物在SCLC的治療中無法淋漓盡致地發(fā)揮作用，trilaciclib獨(dú)特的骨髓保護(hù)功能，為化療在初治和復(fù)發(fā)SCLC的治療中保駕護(hù)航，最終充分發(fā)揮化療作為SCLC治療基石的作用。
作者 ： 程穎
來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)今日腫瘤