[CSCO名師講演]程穎：化療聯(lián)合分子靶向治療開啟晚期NSCLC治療新模式
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2016-09-23 瀏覽： 次
在第十九屆全國臨床腫瘤學大會暨2016年CSCO學術年會的CSCO-IASLC聯(lián)合論壇（CSCO-IASLC Joint Symposium）上，吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授作報告“Should we combine chemotherapy with molecular targeted therapy?”。
腫瘤是一個復雜的生態(tài)系統(tǒng)。腫瘤存在時空異質性,由腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境組成的腫瘤有機體之間相互作用,腫瘤和腫瘤微環(huán)境隨著腫瘤發(fā)生和治療壓力不斷進化,不斷改變。目前的抗腫瘤治療既包括針對腫瘤細胞的化療、分子靶向治療、內(nèi)分泌治療和放療等，也包括針對腫瘤微環(huán)境的抗血管治療、免疫治療和細胞因子抑制劑等。將針對腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境的治療策略聯(lián)合可能是戰(zhàn)勝腫瘤更有效的方法。大量的基礎研究已經(jīng)在聯(lián)合治療領域進行了探索，在臨床實踐中藥物的聯(lián)合應用至少要起到相加的作用，最好是協(xié)同作用才是理想的治療策略。
化療是晚期NSCLC治療的基石，然而有效率僅30%-40%，患者的中位OS為8-10個月，而EGFR突變的發(fā)現(xiàn)和TKI的發(fā)展改變了NSCLC的臨床實踐，有效率達70%，生存時間超過2年。如果將化療和EGFR-TKI藥物聯(lián)合是否能夠進一步提高療效，改善預后？
在還沒有明確EGFR敏感突變是EGFR-TKI獲益人群之前，已經(jīng)有一些研究對化療和TKI聯(lián)合進行了嘗試，但是并沒有獲得PFS和OS改善。隨著IPASS研究發(fā)表，人們認識到TKI治療需要選擇EGFR突變患者，化療聯(lián)合TKI治療同樣需要在選擇人群進行。FASTACT-2研究EGFR亞組、JMIT、NEJ005、NEJ009研究中化療聯(lián)合TKI獲得PFS改善，但都是Ⅱ期和Ⅲ期研究亞組的結果，是否能夠獲得PFS的改善需III期研究證實，是否能夠延長OS也有待進一步證實。與EGFR-TKI相比，ALK-TKI進入臨床較時間晚，目前知道單藥的療效，ALK-TKI聯(lián)合化療發(fā)揮怎樣的作用也剛剛進行研究。
目前在聯(lián)合治療中，化療聯(lián)合抗血管治療是研究最多、最成熟。從2006年的E4599到2015年在亞裔患者中進行的BEYOND研究均證實了化療聯(lián)合抗血管治療的臨床獲益，并獲得指南推薦。此外在二線治療、維持治療中抗血管治療聯(lián)合化療也獲得PFS和OS 改善，成為晚期NSCLC一種治療選擇。
免疫靶向治療是目前肺癌治療中最有前景、最受矚目的領域。化療聯(lián)合免疫治療能否增加療效也是關注的熱點問題。CTLA-4抑制劑聯(lián)合化療的II期研究看到了irPFS和PFS的改善，期待III期研究CA184104結果的公布。除了CTLA-4抑制劑外，CheckMate 012 研究探討了PD-1抑制劑Nivolumab與化療聯(lián)合一線治療NSCLC的療效和安全性，初步的結果發(fā)現(xiàn)Nivolumab聯(lián)合化療優(yōu)于化療，可能成為晚期NSCLC新的治療選擇。另一種PD-1抑制劑Pembrolizumab聯(lián)合化療和PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的研究也報告了初步結果，聯(lián)合治療的ORR在50%-70%，與傳統(tǒng)化療的ORR相比存在優(yōu)勢，期待最終的研究結果。目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療有多項研究正在進行，涵蓋一線、二線治療、輔助、新輔助治療，這些研究的可能會改變NSCLC的臨床實踐。
臨床研究中已經(jīng)證實化療與分子靶向治療聯(lián)合是可行的，但是如何讓化療聯(lián)合分子靶向治療更好地發(fā)揮作用，仍有許多問題要解決。首先要明確化療聯(lián)合分子靶向治療適合的人群。FASTACT-2研究是目前在化療和EGFR-TKI聯(lián)合治療中影響最大、證據(jù)最充分的III期研究，比較化療聯(lián)合TKI與化療對非選擇NSCLC的療效。研究發(fā)現(xiàn)在EGFR突變亞組聯(lián)合治療較化療PFS延長近10個月，OS延長近11個月，是否EGFR突變NSCLC是適合化療聯(lián)合TKI治療的人群？JMIT是另一項具有重要影響的化療聯(lián)合EGFR-TKI的研究，該研究選擇EGFR敏感突變的患者，以EGFR-TKI作為對照，規(guī)避了鉑類聯(lián)合EGFR-TKI存在拮抗作用的風險，比較了培美曲塞聯(lián)合吉非替尼的療效。與EGFR-TKI單藥相比，聯(lián)合治療組患者的PFS延長近5個月，進一步證實EGFR突變患者是聯(lián)合治療獲益人群。
在抗血管治療聯(lián)合化療的多項3期臨床研究中，亞裔或者中國患者獲益更多，其中的機制是什么？亞裔或者中國患者EGFR突變比例更高，這部分患者具有較好的預后有關，還是有其他的分子基礎，亦或是藥代動力學的差異？
免疫系統(tǒng)錯綜復雜，免疫靶向治療仍沒有明確的預測標志物，因此化療聯(lián)合免疫靶向治療同樣也無法預測哪些患者從中獲益。盡管PD-L1的表達研究的最多，但是與療效的相關性并不一致，是否能夠作為免疫靶向治療或者免疫靶向治療聯(lián)合化療的標志物還需要統(tǒng)一檢測平臺，確定理想的cut-off值和選擇適合的抗體。CheckMate 012研究對化療聯(lián)合免疫靶向治療的獲益人群進行了探索，研究發(fā)現(xiàn)EGFR或者KRAS野生型患者聯(lián)合治療獲益更多，不同組織學類型的亞組分析發(fā)現(xiàn)，非鱗NSCLC似乎獲益更多，但目前的結果為I期研究亞組數(shù)據(jù)，樣本量有限，需要進一步證實。
藥物的聯(lián)合有不同的模式，哪種模式更好也是需要探索的問題。化療聯(lián)合EGFR-TKI治療是同步治療還是序貫治療更好？NEJ005研究選擇EGFR敏感突變NSCLC頭對頭比較了吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/卡鉑同步治療與序貫治療的療效。研究發(fā)現(xiàn)OS同步治療較序貫治療延長11.2個月，并具有統(tǒng)計學意義。正在開展的III期研究NEJ009研究是否能夠進一步證實，我們拭目以待。化療與EGFR-TKI在同一個時段應用，同時應用還是間插應用更好呢？JMIT研究和FASTACT-2研究分別采用同步和間插治療模式，JMIT和FASTACT-2研究EGFR突變亞組患者獲得相似的PFS、ORR，F(xiàn)ASTACT-2研究EGFR突變亞組患者的OS為31.4m，而JMIT研究的OS仍在隨訪中。由于兩項研究樣本量有限，JMIT尚無OS結果，而且一個為II期研究，一個為亞組結果，兩種治療模式孰優(yōu)孰劣，還需要更多的研究明確。
在疾病的不同時期需要根據(jù)病情的變化選擇不同的治療模式，聯(lián)合治療何時使用更好也是需要回答的問題。對于EGFR突變NSCLC患者，EGFR-TKI治療耐藥不可避免，化療聯(lián)合EGFR-TKI是一線治療預防耐藥的發(fā)生還是作為二線治療克服耐藥？對于EGFR敏感突變的NSCLC患者，第一代、第二代TKI治療PFS在1年左右，OS不超過3年，化療聯(lián)合EGFR-TKI或者抗血管治療聯(lián)合EGFR-TKI的PFS在16個月左右，大約延長4個月。聯(lián)合治療的幾項研究尚未獲得OS結果，是否生存獲益仍然不能確定。聯(lián)合治療較一、二代TKI單藥延長EGFR敏感突變NSCLC的PFS，哪種聯(lián)合辦法更好期待進一步的研究。第三代TKI是針對第一代TKI最常見獲得性耐藥T790M突變的，第三代TKI一線治療的I期研究使PFS延長到19.3個月，但尚需III期FLAURA研究進一步證實，第三代TKI與聯(lián)合治療相比是否更加優(yōu)勢？在預防耐藥中，第三代TKI聯(lián)合化療或者抗血管治療是否能夠超越第三代TKI單藥？這些都是在未來的臨床研究中需要解決的問題。
如何克服EGFR-TKI獲得性耐藥一直是臨床研究的熱點。IMPRESS研究納入存在EGFR敏感突變NSCLC經(jīng)吉非替尼治療進展的患者，比較化療聯(lián)合吉非替尼與標準化療的療效，研究發(fā)現(xiàn)與化療相比聯(lián)合治療并未改善獲得性耐藥患者的PFS。這項研究提示我們EGFR-TKI耐藥后需要明確耐藥機制，根據(jù)耐藥機制選擇針對性的治療才能克服耐藥；而對于目前耐藥機制不明的患者，化療也許是最好的選擇。
聯(lián)合治療為克服腫瘤異質性和腫瘤微環(huán)境的復雜性提供了可能，是充滿前景的治療策略。未來腫瘤患者的診治將是在全面理解患者腫瘤分子生物學信息和腫瘤微環(huán)境的基礎上，通過計算機模型對這些因素進行整合，并結合現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)、發(fā)表的文獻資料為患者在疾病的不同時期選擇不同治療方法、藥物的組合，確定合理的劑量、組合模式，實現(xiàn)對腫瘤的精準診斷和治療。
