吉非替尼聯(lián)合培美曲塞，一線治療“錦上添花”，顯著改善EGFR陽性NSCLC患者生存
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2016-08-16 瀏覽： 次
2016年8月9日，我國吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授作為第一作者，在美國《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol，JCO）上發(fā)表了1篇題為“表皮生長因子受體（EGFR）陽性晚期非鱗非小細胞肺癌（NSCLC）患者吉非替尼聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞的隨機、對照Ⅱ期臨床研究（Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations）”的論文（JMIT研究），研究一經(jīng)發(fā)布，即受到國內(nèi)外同行的高度評價。該研究在高水平的國際舞臺上，充分展現(xiàn)了我國臨床腫瘤學(xué)者在科研工作中的創(chuàng)新能力和對臨床治療的推動作用。
吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授團隊
（第二排右起第四為程穎）
臨 床 現(xiàn) 狀
表皮生長因子受體（EGFR）作為非小細胞肺癌（NSCLC）靶向治療的重要靶點，在亞裔人群中呈高頻率突變，基于IPASS等多項經(jīng)典研究，一線EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）＋二線化療的治療模式，已成為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。雖然TKI顯著提高了療效、延長了患者的生存期，但大多數(shù)患者在接受TKI治療后的8~14個月會出現(xiàn)繼發(fā)耐藥。此外，還有一部分患者可能由于身體狀態(tài)、藥物毒性及個人意愿等原因，沒有接受二線化療，從而影響了總生存期。
假 說 背 景
基于臨床現(xiàn)狀，延緩、克服耐藥以及幫助患者最大化獲益成為永恒不變的研究主題。由于EGFR TKI和化療的作用機制不同，臨床腫瘤學(xué)者試圖將TKI與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效，但遺憾的是，INTACT等研究均沒能證實TKI＋化療有顯著的優(yōu)勢。究其原因，可能與兩藥拮抗和未選擇EGFR陽性患者進行試驗有關(guān)。考慮到培美曲塞作為晚期非鱗癌治療的優(yōu)選藥物，較其他化療藥物具有更低的毒性譜和更好的臨床耐受性，臨床前研究亦顯示培美曲塞和EGFR TKI聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，因此更適合作為聯(lián)合治療的用藥選擇。
科 學(xué) 假 設(shè)
為了延緩和克服一線TKI的耐藥，延長患者的生存期，基于吉非替尼和培美曲塞具有協(xié)同作用這一研究基礎(chǔ)，我們假設(shè)吉非替尼聯(lián)合培美曲塞能夠延緩或克服一線TKI耐藥，給EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者帶來生存獲益。
研 究 方 法 和 結(jié) 果
232例初治的、EGFR敏感突變的Ⅳ期非鱗NSCLC患者入組，其中195例按照2:1隨機分配，129例接受吉非替尼（250 mg/d）＋培美曲塞（500 mg/m2,q3w）治療[（P＋G）組，n=129]；剩余66例接受吉非替尼（250 mg/d）單藥治療（G組，n=66）。兩組治療均進行到出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的毒性為止。首要研究終點為患者的無進展生存（PFS）期。
結(jié)果顯示，（G＋P）組的中位PFS期比G組顯著延長近5個月[15.8個月對10.9個月，風(fēng)險比（HR）＝0.68，P＝0.029]，疾病進展風(fēng)險顯著降低32%。
PFS的亞組分析顯示，包括常見EGFR突變亞型亞組（19、21外顯子突變）在內(nèi)，幾乎所有亞組都一致地顯示了（P＋G）組的PFS獲益。
此外，（P＋G）組比G組的腫瘤進展時間（TTP）延長了5.3個月（16.2個月對10.9個月，HR為0.66），（P＋G）組的緩解持續(xù)時間也較G組有延長的趨勢（11.3個月對15.4個月，HR為0.74），兩組的客觀緩解率（ORR）相當(dāng)，總生存（OS）數(shù)據(jù)還不成熟。
在安全性方面，與G組相比，（G＋P）組3~4級藥物相關(guān)不良事件（TEAE）發(fā)生率有所升高（42%對19%）；嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率分別為9%及2%；因TEAE而停藥的患者比例在聯(lián)合組較單藥組略增加，但致死性藥物相關(guān)不良事件（AE）兩組間無顯著差異。聯(lián)合治療僅帶來1~2級的貧血、惡心、嘔吐、乏力和轉(zhuǎn)氨酶升高，TKI相關(guān)的皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺炎并未隨之增加，因此臨床易管理，耐受性仍較好。雖然藥物相關(guān)性3~4級不良事件在（P＋G）組更常見，但毒性易處理。
研究結(jié)果提示，吉非替尼＋培美曲塞較吉非替尼單藥延長了東亞EGFR敏感突變晚期非鱗NSCLC患者的PFS期，吉非替尼聯(lián)合培美曲塞可能為東亞晚期EGFR敏感突變NSCLC患者提供了新的治療選擇。
體 會 和 分 享
近年來，越來越多的中國腫瘤學(xué)者作為第一作者或通訊作者在國際高水平學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表文章，充分體現(xiàn)了中國腫瘤研究國際化進程呈現(xiàn)出勢如破竹的快速發(fā)展趨勢。JMIT研究此次發(fā)表在JCO雜志上，為國際化進程又注入了強效的推動劑。JMIT研究的成功是集體智慧的結(jié)晶，凝聚了中國、日本、韓國和臺灣的35個中心研究者們的共同心血。作為本文的第一作者，在這里將幾點體會和與大家共享。
沖擊JCO，創(chuàng)新成就夢想
2015年世界肺癌大會（WCLC）大會上，JMIT研究被評選為口頭報告并進行了首秀，由于得到了較好的PFS獲益，給長期困擾臨床醫(yī)生的TKI耐藥問題提供了可能的對策，結(jié)果一經(jīng)公布就得到了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，并在此后的多次國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議上被作為重要的臨床研究之一進行解讀和剖析。在文章撰寫完成后選擇投稿目標(biāo)期刊時，雖然研究僅僅為Ⅱ期研究，但研究設(shè)計創(chuàng)新性很好，且看到了較好的結(jié)果，有可能解決臨床中的實際問題，經(jīng)過多方權(quán)衡和評估，我們大膽的決定投稿到代表臨床腫瘤學(xué)領(lǐng)域高水平的JCO雜志上搏一下。
從2016年2月初投稿，時隔僅一個月我們就收到了第一次同行專家評審意見，其中有90%的問題或意見與統(tǒng)計學(xué)相關(guān)，這足以看出JCO對于研究統(tǒng)計設(shè)計的重視程度。在統(tǒng)計學(xué)家的協(xié)助下我們對每一條意見逐一解答并對文章做出相應(yīng)的修改。在4月份的二次評審意見中，絕大多數(shù)解答得到了專家的認可，只有幾個問題需要重新確認。直至5月末收到JCO發(fā)來的論文接收通知，JMIT投稿前后共經(jīng)歷了短短不到4個月的時間。能夠在短時間內(nèi)就得到JCO的接收意見也超出了我們的預(yù)期。整個過程中，我的體會是：
JMIT的投稿歷程之所以比較順利，主要原因在于研究的創(chuàng)新性得到了國際同行的認可，另外在科研設(shè)計時，統(tǒng)計設(shè)計不容忽視，應(yīng)和專業(yè)設(shè)計同等重視。
從臨床實踐中發(fā)現(xiàn)科研切入點
JMIT研究是于2011年設(shè)計并發(fā)起的，在當(dāng)時，由于對EGFR TKI的耐藥機制、耐藥模式知之甚少，三代TKI及其他旁路耐藥通道抑制劑也尚未問世，化療仍是EGFR敏感突變NSCLC患者二線治療的主要選擇。但在臨床實踐中，許多患者會因為身體狀況、藥物毒性和個人意愿、經(jīng)濟條件限制等原因而沒有進行二線治療。因此，如何將病人一線治療的獲益最大化、延緩耐藥成為臨床醫(yī)生廣泛關(guān)注的問題。
2011年時，由于看到EGFR TKI聯(lián)合化療策略可能具有的臨床可行性，臨床腫瘤學(xué)者對其進行了諸多的嘗試，期望可以解決耐藥問題，并轉(zhuǎn)化為具有臨床意義的生存獲益，從而改變臨床實踐。但對于聯(lián)合應(yīng)用的最佳模式一直未能達成共識。
在入組人群的選擇方面，考慮到既往開展的靶向同步化療模式的INTACT、TRIBUTE、TALENT研究均因入組非選擇人群而未能得到陽性結(jié)果，因此JMIT研究以EGFR敏感突變?nèi)巳簽檠芯繉ο蟆?/p>
在聯(lián)合的化療藥物選擇方面，對藥物協(xié)同作用以及毒性反應(yīng)的考量也至關(guān)重要，研究選擇了培美曲塞且未聯(lián)合鉑類藥物，主要原因是一方面因為有部分臨床前研究顯示EGFR TKI與培美曲塞有協(xié)同作用，而與鉑類直接聯(lián)合可能產(chǎn)生拮抗作用；另一方面鉑類聯(lián)合帶來生存獲益的同時也可能增加相關(guān)的治療毒性。
在給藥方式上，JMIT研究不同于FASTACT2的間插給藥方式，設(shè)計為同步給藥，主要也是基于臨床前的研究結(jié)果。而2014年ASCO年會公布的NEJ005研究也證實了對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，同步聯(lián)合治療較序貫治療模式更勝一籌，并因此開展了同步聯(lián)合治療對比單藥靶向治療的Ⅲ期臨床研究(NEJ009)，由此可見同步聯(lián)合治療模式可能是提高一線治療獲益的較優(yōu)選擇。
在整個實驗的設(shè)計和執(zhí)行過程中，個人體會為：
想要讓臨床研究融入到國際研究舞臺，就需要精準(zhǔn)捕捉臨床中的實際問題，并及時了解學(xué)科動態(tài)資訊，甄別出有價值和意義的前沿性科研問題，并以尋找解決問題的方法為切入點，與頂層設(shè)計理念有機整合起來，同時注重細節(jié)，才能做出既有創(chuàng)新性又實用的臨床研究。
齊心協(xié)力，腳踏實地做臨床研究
JMIT在線發(fā)表與JCO的8月9日，正值美國游泳名將菲爾普斯贏得了個人的第21枚奧運金牌，他曾說過：“只要你有恒心，愿意把時間和精力花在上面，沒有什么事是達不成的”。我覺得這句話與JMIT研究歷程十分契合，JMIT研究的成功背后正是幾十位腫瘤學(xué)者團結(jié)協(xié)作、共同努力，花費了無數(shù)時間和精力而達成的。
在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究時代，臨床研究可以說是腫瘤學(xué)科發(fā)展的生命線。能取得這樣的好成績與我們研究團隊所有成員的共同努力是分不開的。
吉林省腫瘤醫(yī)院從2005年成為國家藥理機構(gòu)以來，已經(jīng)參與了170余項臨床研究。雖然臨床試驗工作繁瑣復(fù)雜，但我們研究團隊的醫(yī)生們已經(jīng)將其作為職業(yè)的選擇和追求，作為研究型醫(yī)生不可或缺的一部分。大家將臨床研究作為一種快樂，從醫(yī)生角度在每一次為患者尋找到更好解決病痛的新藥治療機會時而欣喜，從研究者角度努力的讓自己走在學(xué)科發(fā)展的前列。正是基于這種對職業(yè)的追求和執(zhí)著，我們的研究團隊不僅能夠在參與的多項研究的篩選和入組病例數(shù)居于前列，也能夠很好的保證臨床試驗的質(zhì)量，在迄今為止的18次稽查中都得到了申辦方的首肯和好評，并在國際、國內(nèi)腫瘤研究領(lǐng)域贏得了良好的口碑，許多代表目前全球最新研究水平的AZD9291、Dacomtinib 、ceritinib、Alectinib、Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等國際新藥研究的申辦方向我們中心拋出了橄欖枝，使我們逐漸融入到國際學(xué)術(shù)領(lǐng)域中。在臨床研究的過程中，我們的隊伍得到了很好的鍛煉，學(xué)術(shù)水平有了較快的提升，科研思維和視角也得到了開拓。
也正是基于科學(xué)、嚴(yán)謹、認真的學(xué)科作風(fēng)，我們的團隊才能逐漸成長為國內(nèi)腫瘤學(xué)高水準(zhǔn)的研究團隊，其實我們的研究團隊只是中國眾多優(yōu)秀團隊的一個縮影，中國腫瘤學(xué)者們已經(jīng)攜起手來為中國腫瘤學(xué)研究的國際進程貢獻著自己的力量，未來將會有更多優(yōu)秀的研究成果呈現(xiàn)給大家。