程穎教授：免疫靶向治療和抗體偶聯(lián)藥物可能會(huì)給SCLC治療帶來真正突破
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時(shí)間：2016-07-21 瀏覽： 次
2016 年7月15日-17日，“2016年CSCO-長白腫瘤高峰論壇”于長春召開。經(jīng)吉林省腫瘤醫(yī)院程穎院長的巧妙策劃，CSCO-長白腫瘤高峰論壇給與會(huì)者呈現(xiàn)了一場(chǎng)豐富的學(xué)術(shù)盛宴，會(huì)議內(nèi)容涵蓋了國內(nèi)外各領(lǐng)域腫瘤研究的新進(jìn)展，以及中國專家對(duì)許多問題的新思考。程穎教授作報(bào)告“CSCO小細(xì)胞肺癌及晚期非小細(xì)胞肺癌治療指南解讀”。會(huì)后，我們有幸采訪了在小細(xì)胞肺癌（SCLC）研究領(lǐng)域做出重要貢獻(xiàn)的程穎教授，請(qǐng)她分享了她對(duì)小細(xì)胞肺癌治療現(xiàn)狀和未來研究方向的思考。
《腫瘤瞭望》：小細(xì)胞肺癌研究面臨著進(jìn)展少、關(guān)注少、研究少的困境，一直在步履艱難地緩慢前進(jìn)著。您對(duì)SCLC的治療現(xiàn)狀有何看法，您和您的團(tuán)隊(duì)在SCLC研究方面做了哪些工作？
程穎院長：小細(xì)胞肺癌的發(fā)病與吸煙相關(guān)，近些年，國外的SCLC發(fā)病控制得較好，國內(nèi)SCLC發(fā)病率近5年卻有上升趨勢(shì)，我國的控?zé)煿ぷ髀鋵?shí)得不夠。
小細(xì)胞肺癌的治療取得突破很難，目前沒有找到真正的驅(qū)動(dòng)基因和治療靶點(diǎn)，在SCLC的靶點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制等領(lǐng)域的研究仍面臨很大挑戰(zhàn)。目前，對(duì)SCLC現(xiàn)有藥物進(jìn)行良好運(yùn)用、優(yōu)化治療策略和模式、使老藥煥發(fā)新的生機(jī)是最具有現(xiàn)實(shí)意義的。目前SCLC的研究熱點(diǎn)包括：化療新藥、靶向治療、免疫治療、全基因組測(cè)序研究等。
在化療藥物研究方面，氨柔比星和洛鉑是非常有前景的藥物。洛鉑是我國的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)藥物。在2014年的ASCO會(huì)議上，中國的多中心臨床研究--洛鉑聯(lián)合依托泊苷（EL）與順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP）一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的有效性及安全性動(dòng)態(tài)隨機(jī)、平行對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究（HNCA002）被收錄。研究結(jié)果表明對(duì)于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者來說，EL方案的療效不劣于EP方案，在對(duì)治療的耐受性方面，EL方案優(yōu)于EP方案。
日本JCOG的臨床試驗(yàn)的結(jié)果以及兩項(xiàng)Meta分析顯示伊立替康可改善總生存，所以IP被用于ES-SCLC的一線治療，但韓國、德國和美國開展的試驗(yàn)卻未能證實(shí)IP方案明顯改善患者的生存，所以IP方案是否可用于ES-SCLC一線治療仍存爭(zhēng)議。重新梳理這些研究我們發(fā)現(xiàn)，雖然用藥相同，但藥物劑量和給藥方式卻存在很大差異。目前我國CTONG正在開展一項(xiàng)不同劑量IP方案一線治療ES-SCLC的Ⅱ期研究（CTONG1402）。通過劑量遞增（劑量爬坡）試驗(yàn)，探索IP方案中伊立替康的最大耐受劑量，為后續(xù)的多中心Ⅲ期臨床研究中IP用藥劑量提供依據(jù)，并初步觀察IP方案的安全性和有效性，目前已經(jīng)劑量爬坡已經(jīng)到了85mg/m2，我們很快會(huì)得出研究結(jié)果。這項(xiàng)研究用于確證更加優(yōu)化的治療策略。
我們也在基礎(chǔ)研究方面做了很多工作。2015年ASCO會(huì)議上，我們團(tuán)隊(duì)的研究首次發(fā)現(xiàn)CTLA4在小細(xì)胞肺癌患者外周血中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中高表達(dá)，PD-1在CD8中下降，表明了其在免疫調(diào)節(jié)中的獨(dú)特機(jī)制。治療后CD4+CD25+CTLA4+水平改變，暗示其在預(yù)測(cè)治療效果方面的潛在作用（摘要號(hào)8091）。
SCLC的靶向治療雖然尚無突破，但通過全基因組測(cè)序研究闡明SCLC的可能靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)針對(duì)驅(qū)動(dòng)基因的SCLC靶向治療是未來的研究方向。我們即將開展血液組織和CTC的全基因組測(cè)序的研究，可能會(huì)對(duì)未來液態(tài)標(biāo)本的臨床應(yīng)用有所幫助。
百時(shí)美施貴寶將開展nivolumab二線治療復(fù)發(fā)耐藥后實(shí)體瘤的研究，該研究會(huì)對(duì)SCLC治療產(chǎn)生很大影響。6月13日在線發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（Lancet Oncol）雜志的一項(xiàng)日本研究顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者，順鉑聯(lián)合依托泊苷、伊立替康較現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)二線化療（拓?fù)涮婵祮嗡帲┛娠@著改善總生存（OS）期，且毒性反應(yīng)可耐受。我們目前在臨床上也應(yīng)用該方案治療了一部分患者，10周用藥過程中發(fā)現(xiàn)患者有較好的緩解，但是需要調(diào)整劑量以增加該方案的耐受性。
此外，免疫靶向治療和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）可能會(huì)給SCLC治療帶來真正的突破。nivolumab聯(lián)合ipilimumab治療晚期或轉(zhuǎn)移實(shí)體瘤SCLC取得了較好的療效。Nivolumab治療復(fù)發(fā)SCLC的Ⅲ期研究（checkmate 331）也即將在我國開展。2016年ASCO 報(bào)告的抗體偶聯(lián)藥物Rovalpituzumab tesirine治療復(fù)發(fā)性或難治性 SCLC 中的抗腫瘤活性和持久有效性，且其毒性可控，也給SCLC的精準(zhǔn)治療帶來了新希望。
