抗血管生成治療：中國視角
來源：吉林省腫瘤醫(yī)院 時間：2016-03-10 瀏覽： 次
ECOG4599研究首次突破NSCLC患者1年的生存期，開啟了NSCLC的抗血管治療研究的浪潮。經(jīng)過近10年的積累，BEYOND研究再次實現(xiàn)抗血管治療在中國人群的超越，使中國NSCLC患者的無進展生存期延長了2.7個月，病情進展的風險降低60％，達到并超越的國外同類研究的結果，通過中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準，用于晚期轉移性非鱗非小細胞肺癌一線治療，為中國NSCLC患者提供了更多的治療選擇揚起了風帆。 ————程穎
腫瘤是一種復雜的疾病，目前在基礎、轉化、臨床研究中面臨諸多困惑、機遇和挑戰(zhàn)。腫瘤微環(huán)境作為腫瘤生存、發(fā)展的“土壤”備受關注。腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境相互作用，相互影響，重塑腫瘤微環(huán)境，是腫瘤治療的有效策略。腫瘤血管是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，為腫瘤生長和轉移提供氧和營養(yǎng)物質，體內的血管生成是涉及眾多的調節(jié)因子，包括血管生成促進因子和血管生成抑制因子.VEGF是主要的促血管生成因子,腫瘤細胞和周圍細胞分泌VEGF等可溶性血管生成因子，促進內皮細胞活化、基底膜降解、內細胞遷移、增殖、形成新的血管。VEGF參與腫瘤血管生成的整個過程。
貝伐單抗在NSCLC中的抗血管生成治療之戰(zhàn)
目前的抗血管治療主要是靶向VEGF信號途徑（配體、受體、細胞內下游信號）。貝伐單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，結合游離的VEGF-A; Ramucirumab,人源VEGFR-2單克隆抗體，通過與受體結合阻斷VEGF信號；Aflibercept，可溶性的VEGFR，結合并中和游離的VEGF；小分子的TKI，直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻斷VEGF信號傳遞，包括motesanib、索拉非尼、舒尼替尼、pazopanib、Vandetanib、Regorafenib、Cabozantinib、尼達尼布等；此外還包括針對血管生成信號其他途徑的藥物，如恩度（血管內皮抑素）作用于多種信號通路，強效抑制內皮細胞的增殖及遷移，抑制血管生成；血管破壞劑，針對腫瘤中成熟的血管，誘導腫瘤組織深部血管坍塌, 使其缺氧而壞死。
在NSCLC中貝伐單抗是研究最為廣泛的抗血管治療藥物。ECOG 4599研究中貝伐單抗聯(lián)合化療首次打破化療NSCLC治療的平臺，使OS突破1年，隨后AVAiL研究、SAiL研究、AVAPER研究、BEYOND研究等多項臨床研究進一步證實了貝伐單抗在晚期非鱗NSCLC中的療效。2015年ESMO上一項來自德國的貝伐單抗聯(lián)合化療常規(guī)臨床治療NSCLC的開放性、多中心、前瞻性、非干預性AVAILABLE NIS研究，證實在真實世界中一線使用貝伐單抗聯(lián)合化療的療效與臨床研究結果一致。
貝伐單抗在亞裔和中國患者是否同樣獲益？
AVAiL研究的亞裔亞組分析中貝伐單抗7.5mg/kg組、15mg/kg組的中位PFS分別8.2個月和8.5個月，與安慰劑相比分別降低疾病進展風險40%和35%。SAiL研究亞裔亞組患者的中位PFS和OS分別為8.3個月和18.9個月,SAiL研究中國亞組的PFS和OS分別為8.8個月和18.5個月。這些多中心Ⅲ期研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)亞裔和中國亞組患者從貝伐單抗聯(lián)合化療中獲益更多。BEYOND研究是一項針對中國晚期或者復發(fā)的非鱗NSCLC患者，同樣證實貝伐單抗聯(lián)合化療明顯優(yōu)于單純化療，PFS和OS分別為9.2 vs6.5m,P<0 .001和24.3 vs17.7個月,P=0.0154。可見貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗NSCLC在在亞裔、中國獲益更多，，這種獲益是源于特定的分子基礎、不同人群的藥代動力學差異還是存在其他的一些因素？BEYOND研究僅有54.7%的患者進行了EGFR突變狀態(tài)檢測，檢測的患者中EGFR突變陽性率僅26.5%，EGFR陽性患者接受貝伐單抗治療雖然PFS有改善，但OS并未改善，這一結果是與樣本有限有關，還是與進展后接受TKI不均衡有關？在這項研究中EGFR野生型患者接受貝伐單抗治療與對照組相比獲得PFS、OS改善，是否一線貝伐單抗聯(lián)合化療更適合EGFR野生型患者？
貝伐單抗在EGFR突變NSCLC患者的一線治療中發(fā)揮了怎樣的作用？
從EGFR敏感突變晚期肺腺癌不同一線治療的PFS來看，TKI治療PFS在9.6-13.7個月之間，JMIT研究（TKI聯(lián)合化療）的PFS達15.8個月，Trial?1001研究和JO25567研究（TKI聯(lián)合貝伐單抗）的PFS分別達到14.4個月和16個月。抗血管治療聯(lián)合TKI治療是否優(yōu)于其他治療模式，其潛在的機制是什么？VEGF和EGFR是兩個平行，下游相互作用的信號通路，EGFR參與腫瘤血管生成，在腫瘤血管內皮細胞也檢測到EGFR，TKI能夠抑制腫瘤細胞生長，也能夠抑制腫瘤細胞合成的bFGF、VEGF、TGF-α等促血管蛋白的合成，從而抑制腫瘤血管生成，同時抑制VEGF信號也能夠抑制EGFR的自分泌信號，理論上兩者聯(lián)合至少具有相加作用。JO25567研究A+T治療使PFS從9.7個月延長到16.0個月，PFS延長了6.3個月，JMIT研究TKI聯(lián)合化療使PFS從10.9個月延長到15.8個月，延長了4.9個月，但是兩項研究的OS獲益如何，仍需等待后續(xù)的隨訪結果。目前EGFR突變患者一線治療首選TKI，未來進一步提高療效，聯(lián)合化療還是聯(lián)合BEV仍待探索。
A+T作為一種治療模式，是否存在優(yōu)勢人群？
BELIEF研究納入EGFR外顯子19缺失或L858R突變轉移或不可根治性手術或放療的局部晚期非鱗NSCLC患者，主要終點為聯(lián)合厄洛替尼和貝伐珠單抗治療的伴或不伴EGFR T790M突變的PFS。初步的研究結果顯示，所有患者的PFS為13.8個月，T790M陽性患者的PFS為16.0個月，T790M陰性患者的PFS為10.5個月，這項研究是否預示A+T更適合治療前存在T79M突變患者？治療前存在T790M突變是否存在特殊的基因背景？A+T改善存在T790M突變NSCLC的療效是否與抑制VEGF和EGFR通路同時啟動了對其他通路的作用的有關？回答這些問題仍需更多的相關研究進行探索。
抗血管治療聯(lián)合化療在晚期NSCLC二線治療中的地位
除了貝伐單抗外，2014年兩項Ⅲ期隨機對照研究LUME-Lung 1（尼達尼布聯(lián)合多西他賽）和REVEL研究（Ramucirumab單克隆抗體聯(lián)合多西他賽）證實抗血管治療聯(lián)合化療在晚期NSCLC二線治療的地位。Ramucirumab聯(lián)合化療二線治療NSCLC鱗癌和非鱗癌均獲得OS改善，但是Ramucirumab一線治療NSCLC在非鱗癌中并未獲益。Ramucirumab也在EGFR突變人群進行了探索，然而RAM聯(lián)合多西他賽不能改善經(jīng)含鉑雙藥化療、TKI治療進展的EGFR突變NSCLC的PFS。Ramucirumab聯(lián)合TKI一線治療EGFR突變NSCLC的療效正在探索。LUME-Lung1研究提示化療基礎上聯(lián)合Nintedanib多靶點藥物治療是提高肺腺癌二線治療療效的有效途徑之一，但是Nintedanib對肺鱗癌的有效性需進一步驗證，目前正在進行Ⅰ期劑量爬坡研究。
抗血管生成治療面臨的尷尬與困惑
抗血管治療雖然在基礎和臨床中取得了不斷的進展，但也存在諸多困惑，現(xiàn)有的抗血管治療療效有限，并不是所有的研究均能改善OS；高血壓、蛋白尿、出血風險等治療相關毒性限制了應用范圍和療效；雖然關于抗血管治療標志物的研究很多，但結果并不一致，還未找到特別有效的預測性分子標記物；另外耐藥也是臨床不能回避的問題，只有解決這些困難，才能實現(xiàn)抗血治療的跨越。
缺氧和酸中毒的腫瘤微環(huán)境導致基因組不穩(wěn)定、免疫抑制、誘導干細胞表型、發(fā)生上皮間質轉化等改變，使腫瘤對治療不敏感，促進腫瘤生長和轉移。緩解腫瘤組織缺氧狀態(tài)對改善腫瘤治療療效至關重要。血管正常化是改善腫瘤缺氧的策略之一，但是正常化的時間窗臨床難以預測和臨床應用。而促血管生成治療是改善腫瘤缺氧微環(huán)境的又一策略，研究發(fā)現(xiàn)西侖吉肽、維拉帕米聯(lián)合吉西他濱治療肺癌鼠移植瘤模型，較吉西他濱單藥抑制腫瘤生長作用更明顯，三藥聯(lián)合也增加腫瘤血管生成，對正常組織血管影響較小。促血管生成治療保持了血管的完整性和功能，改善腫瘤缺氧微環(huán)境，可能是理想的靶點，但其他促血管生成因子是否也可以成為治療靶點仍然不清楚。抗血管治療和血管破壞治療通過血管再生或者改變腫瘤行為導致腫瘤復發(fā)，促血管治療是否也會改變腫瘤生物行為導致腫瘤復發(fā)，西侖吉肽促血管和抗血管生成作用呈濃度依賴，臨床中如何控制等問題仍有待通過基礎和臨床研究回答這些面臨的問題。
抗血管生成治療，未來路在何方？
免疫微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境中另一重要組成部分，腫瘤微環(huán)境中腫瘤血管與各種免疫細胞相互作用，血管正常化能夠重塑腫瘤微環(huán)境，從免疫抑制狀態(tài)向免疫促進狀態(tài)轉換，因此抗腫瘤血管治療與抗腫瘤免疫治療聯(lián)合將成為抗瘤治療新方向。此外各種細胞因子、炎癥因子和外泌體都參與腫瘤血管生成，也可能是針對腫瘤血管治療的潛在靶點。
靶向腫瘤血管的治療是克服腫瘤不可或缺的部分，目前針對VEGF的抗血管治療已經(jīng)改變了NSCLC的臨床實踐。對EGFR敏感突變NSCLC，TKI+抗VEGF能否更上一層樓，結果令人期待。
抗血管治療獲得療效的同時也陷入困境，尋找真正獲益人群才能實現(xiàn)突破。從餓死腫瘤到改善腫瘤缺氧狀態(tài)，靶向腫瘤血管的治療策略已發(fā)生改變，涉及眾多的因素和機制，多種手段的聯(lián)合是未來治療的發(fā)展方向。