程穎教授專訪丨CAPSTONE-1研究重磅發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學》，彰顯中國學者在小細胞肺癌領域成績
來源：中國醫(yī)學論壇報 時間：2022-05-14 瀏覽： 次
5月14日，阿得貝利單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌的CAPSTONE-1研究重磅發(fā)表于《柳葉刀·腫瘤學》（Lancet Oncology）雜志。
阿得貝利單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗PD-L1 IgG4單克隆抗體，可特異性結合PD-L1分子，阻斷導致腫瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活免疫系統(tǒng)的抗腫瘤活性，從而達到治療腫瘤的目的。
由吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院王潔教授牽頭發(fā)起，全國47家醫(yī)院參與的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心III期研究——CAPSTONE-1研究，評估了阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的療效和安全性。此次在《柳葉刀·腫瘤學》發(fā)表的結果顯示，相較于化療對照組，阿得貝利單抗聯(lián)合化療可顯著改善患者的總生存期（15.3個月對比12.8個月），且安全性良好。這一出色數(shù)據(jù)充分展現(xiàn)了中國學者和中國創(chuàng)新藥的風采。
為此，本報特邀程穎教授接受專訪，深度解讀CAPSTONE-1研究的亮點所在，以及其對于中國小細胞肺癌臨床實踐的影響。
專家簡介
程穎 教授
一級教授，博士研究生導師，
博士后工作站導師，享受國務院特殊津貼，
衛(wèi)生部突出貢獻中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤
臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國臨床腫瘤學會（CSCO) 副理事長
CSCO小細胞肺癌專業(yè)委員會主任委員
CSCO臨床研究專家委員會候任主任委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會候任主任委員
CSCO非小細胞肺癌專業(yè)委員會副主任委員
CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會副主任委員
中華醫(yī)學會腫瘤學分會肺癌專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學科診療專委會副主任委員
中國醫(yī)師協(xié)會肺癌培訓專業(yè)委員會副主任委員
全國醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會副主任委員
國家衛(wèi)健委常見腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會主任委員
吉林省醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會主任委員
擔任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
論壇報：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的CAPSTONE-1研究在剛剛結束的2022年AACR大會上口頭報告了主要研究結果，僅僅相隔1個月時間該研究成果就全文在線發(fā)表于Lancet Oncology雜志，請您談談，該研究成果有何亮點和意義使其得到國際學術界的廣泛認可？
程穎教授：CAPSTONE-1研究是首個我國自主研發(fā)的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌獲得生存期顯著改善的隨機對照III期研究，亮點頗多。
首先，該研究是首個針對中國廣泛期小細胞肺癌患者免疫一線治療的III期研究，也是目前已公布結果的、樣本量最大的中國小細胞肺癌免疫治療數(shù)據(jù)，療效和安全性數(shù)據(jù)源自中國患者。目前，國際上有兩項PD-L1單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌III期臨床研究取得成功（IMpower133、CASPIAN），一項PD-1單抗III期研究失敗（KEYNOTE-604），阿得貝利單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌研究結果的公布，進一步增強了人們對于PD-L1抑制劑在小細胞肺癌治療中價值的認可和信心，也體現(xiàn)了中國研究者對小細胞肺癌治療領域的重要貢獻。
其次，研究藥物阿得貝利單抗是我國民族藥企恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化PD-L1單克隆抗體，與已在小細胞肺癌獲得適應癥的PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗相比具有不同的抗體結合表位，而且阿得貝利單抗在親和力、受體占有率方面也具有優(yōu)勢。
再者，研究結果尤為亮眼，CAPSTONE-1研究結果不僅證實阿得貝利單抗聯(lián)合化療可使廣泛期小細胞肺癌患者有顯著的OS獲益，其中位OS更是達到了15.3個月，與安慰劑聯(lián)合化療相比延長2.5個月，可以降低28%的死亡風險，這也刷新了免疫藥物一線治療廣泛期小細胞肺癌的總生存紀錄。此外，阿得貝利單抗組在PFS，ORR，DOR方面也獲得了優(yōu)異的結果，同時具有良好的安全性。
CAPSTONE-1研究是PD-L1抑制劑聯(lián)合化療在中國廣泛期小細胞肺癌人群中療效的有力印證，該研究得到了國內(nèi)外同行的廣泛關注和認可，在4月13日AACR會議上進行了口頭報告前，4月8日已被國際腫瘤領域頂級雜志Lancet Oncology接收，僅相隔1個月時間即全文在線發(fā)表，不僅進一步彰顯了中國研究者、民族藥企的研究實力，也側面反映出國外同行專家對中國原創(chuàng)研究科學性和在小細胞肺癌治療領域所做出貢獻的認可。
論壇報：廣泛期小細胞肺癌一線免疫治療領域，已經(jīng)有IMpower133和CASPIAN研究相繼取得了陽性結果，請您談談CAPSTONE-1研究與IMpower133和CASPIAN研究的異同，以及對于中國小細胞肺癌臨床實踐的指導意義。
程穎教授：CAPSTONE-1研究和IMpower133、CASPIAN研究都是PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的隨機對照III期研究。與IMpower133相似，CAPSTONE-1研究為隨機雙盲、安慰劑對照研究，而CASPIAN研究是開放標簽的隨機對照研究，試驗中研究者和患者是非盲狀態(tài)，申辦方是盲態(tài)，且為三組設計。
研究終點方面，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究都以OS為主要研究終點，IMpower133研究中OS和PFS為共同主要終點。
在分層因素方面，CAPSTONE-1研究采用腦轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、肝轉(zhuǎn)移（有 vs 無）、LDH水平（正常vs升高）進行分層，IMpower133研究的分層因素包括性別、ECOG PS評分和是否存在腦轉(zhuǎn)移，而CASPIAN研究則以化療方案順鉑還是卡鉑進行分層。
對于化療方案的規(guī)定，CAPSTONE-1研究和CASPIAN研究為4-6個周期，而IMpower133則規(guī)定為4周期。另外與IMpower133和CASPIAN研究不同的是，CAPSTONE-1研究阿得貝利單抗鞏固治療最多2年，對小細胞肺癌免疫治療最佳治療時限進行了初步的探討。
CAPSTONE-1研究的成功進一步增強了人們對免疫一線治療的信心，也打破了中國小細胞肺癌免疫治療被國外藥物壟斷的窘境，讓中國小細胞肺癌患者擁有了更多的治療選擇。阿得貝利單抗作為民族原研創(chuàng)新藥物，待其日后上市無論是在性價比、可及性還是未來醫(yī)保政策方面都較國外藥物有更大優(yōu)勢。
同時，我們正在進行該藥物在局限期小細胞肺癌、聯(lián)合PARP抑制劑等方面的探索，CAPSTONE-1研究的成功也為這些在研的研究注入了一劑強心劑，也將引領更多的民族原研免疫藥物治療在小細胞肺癌領域開展研究，未來給中國小細胞肺癌患者帶來更多、更好、更經(jīng)濟的治療選擇。
論壇報：CAPSTONE-1研究：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌，中位OS達15.3個月（vs 化療 12.8個月，HR 0.72 p＝0.0017），2年生存率達31.3%（vs化療 17.2%），請您談談，該研究能夠取得如此卓越總生存期結果的原因是什么？這一生存數(shù)據(jù)對于小細胞肺癌患者有何臨床意義？
程穎教授：廣泛期小細胞肺癌作為難治的、高侵襲性的肺癌亞型，中位生存時間在過去的30余年間一直徘徊在8-10個月之間，直到IMpower133研究阿替利珠單抗聯(lián)合化療才讓OS超過了一年的大關，隨后CASPIAN研究度伐利尤單抗聯(lián)合化療刷新小細胞肺癌OS的紀錄達到13.0個月。
CAPSTONE-1研究使廣泛期小細胞肺癌的OS再次攀高達到15.3個月，而且大約有1/3的患者生存可以超過2年，較CASPIAN研究的2年OS率提高近10個百分點，這一卓越的結果證實，與國際PD-L1抑制劑具有不同的抗體結合表位的、我國自主研發(fā)的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗在廣泛期小細胞肺癌具有不凡的療效。
另外CAPSTONE-1研究中阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組分別有61.3%和73.7%的患者接受后續(xù)的抗腫瘤治療，與IMpower133和CASPIAN研究相比接受后續(xù)抗腫瘤治療的比例更高，可能是CAPSTONE-1研究阿得貝利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組的OS較其他研究更長的原因。
同時，盡管阿得貝利單抗聯(lián)合化療組相較安慰劑聯(lián)合化療組接受后續(xù)治療的比例更低，但依然觀察到了一線聯(lián)合治療組更顯著的生存獲益，進一步支持阿得貝利單抗一線治療為廣泛期小細胞肺癌患者帶來的臨床獲益。
論壇報：CAPSTONE-1研究：阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌，中位PFS達5.8個月，相較于化療組顯著降低患者疾病進展風險達33%（ HR 0.67 p＜0.0001），1年PFS率達19.7%（vs化療 5.9%），請您談談，無進展生存期的改善對于廣泛期小細胞肺癌患者有何臨床意義？
程穎教授：小細胞肺癌一線治療進展后二線治療選擇非常有限，而且二線治療中鉑類敏感患者的ORR在30-40%，鉑類耐藥患者的ORR僅在15%左右，因此提高廣泛期小細胞肺癌一線治療的PFS，延緩疾病進展至關重要。
雖然幾項研究證實PD-L1抑制劑聯(lián)合化療能夠改善廣泛期小細胞肺癌的OS，但對PFS沒有獲得一致的結果。IMpower133研究中阿替利珠單抗聯(lián)合化療和安慰劑聯(lián)合化療的PFS分別為5.2個月和4.3個月，降低23%的疾病進展風險，提示阿替利珠單抗可以改善PFS，而CASPIAN研究度伐利尤單抗聯(lián)合化療和化療中的PFS分別為5.1和5.4個月，并沒有帶來PFS的獲益。
CAPSTONE-1研究中阿得貝利單抗聯(lián)合化療相較化療組可以顯著的延長PFS，中位PFS達到5.8個月，可以顯著降低疾病進展風險達33%，而且1年的PFS率是對照組的3倍多，證實廣泛期小細胞肺癌中免疫聯(lián)合化療PFS的獲益可以轉(zhuǎn)化為OS的獲益。同時，CAPSTONE-1研究中，阿得貝利單抗組PFS曲線在2年后表現(xiàn)的非常平穩(wěn)，不僅體現(xiàn)了阿得貝利單抗一線治療的長期拖尾效應，同時也在一定程度上印證了試驗設計中阿得貝利單抗鞏固治療最長2年的停藥策略。
論壇報：請您介紹下，阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌的安全性數(shù)據(jù)。
程穎教授：安全性是評價一種治療方案是否具有良好應用前景的重要考量因素。在全部治療相關AE和≥3級治療相關的AE方面，阿得貝利單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組發(fā)生率相似的，常見的≥3級AE主要為血液學毒性，與IMpower133和CASPIAN研究也是相似的。在免疫相關的毒性方面，阿得貝利單抗irAE發(fā)生率介于阿替利珠單抗和度伐利尤單抗之間，阿得貝利單抗1-2級常見irAEs包括：甲狀腺功能降低：21 例(9%)；肝功能異常：17例 (7%)，皮膚反應：12例 (5.2%)；甲狀腺功能亢進：9 例(3.9%)；肺炎：5 例(2.2%)，3種藥物常見的irAEs也是相似的。
論壇報：CAPSTONE-1研究亞組分析顯示，PD-L1表達與阿得貝利單抗聯(lián)合化療療效無相關性，請您談談該結果的臨床意義，以及未來可能開展的一些生物標志物的探索方向。
程穎教授：免疫治療雖然改善了廣泛期小細胞肺癌的生存，但是目前生存的獲益仍然有待進一步提升，而明確能夠從免疫一線治療中獲益的人群是關鍵。
PD-L1表達作為免疫治療常用的標志物，在非小細胞肺癌中證實能夠預測免疫治療的療效，但在小細胞肺癌中無論是IMpower133和CASPIAN研究，還是CAPSTONE-1研究，發(fā)現(xiàn)PD-L1表達與小細胞肺癌免疫治療的療效沒有顯著的相關性，提示小細胞肺癌免疫治療獲益人群的探索既要從以往免疫治療標志物中尋找，也需要針對小細胞肺癌的特點另辟蹊徑。
最近研究發(fā)現(xiàn)小細胞肺癌根據(jù)關鍵轉(zhuǎn)錄因子表達的差異可以分為不同亞型，其中不表達ASCL1、NEUROD1，POU2F3 3種轉(zhuǎn)錄因子的炎癥型小細胞肺癌（I亞型）高表達免疫相關基因，有更多的免疫細胞浸潤，基于IMpower133的回顧性分析中也看到I亞型患者從免疫聯(lián)合化療中獲益更顯著，而I亞型接受化療與其他亞型沒有顯著差異，提示I亞型可能是小細胞肺癌免疫治療的預測標志物，這一發(fā)現(xiàn)在CASPIAN研究小部分數(shù)據(jù)的回顧性研究分析中也獲得了證實，提示I亞型作為小細胞肺癌免疫治療的預測標志物值得在大樣本的前瞻性研究中探索。
ctDNA取材方便，可以動態(tài)反應腫瘤的變化，已經(jīng)成為預測療效的潛在標志物，最近度伐利尤單抗聯(lián)合tremelimumab治療復發(fā)小細胞肺癌的小樣本II期研究探索了ctDNA與免疫治療療效的相關性，研究發(fā)現(xiàn)，基線低水平ctDNA的患者更有可能獲得PR或SD，OS更長，治療后ctDNA下降的患者有更長的OS，提示ctDNA可以作為評估廣泛期小細胞肺癌患者治療應答的替代標志物，值得進一步探索。
此外，免疫治療涉及多個環(huán)節(jié)，多種成分，錯綜復雜，也需要綜合評估多項指標才能更加精準的預測小細胞肺癌免疫治療的療效。
掃描下方二維碼
查看AACR2022口頭報告原文