程穎教授：《2022 CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》更新解讀及思考
來(lái)源：腫瘤資訊 時(shí)間：2022-04-24 瀏覽： 次
春回大地，萬(wàn)物復(fù)蘇。一年一度的《CSCO臨床診療指南》更新解讀于 4 月23日-24 日以線上形式舉辦。小細(xì)胞肺癌（SCLC）作為一類侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、預(yù)后差的惡性腫瘤，一直是臨床非常關(guān)注的焦點(diǎn)。在今年的指南發(fā)布召開(kāi)之時(shí)，【腫瘤資訊】特別邀請(qǐng)到《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》的主稿人吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授解讀更新要點(diǎn)，并就SCLC診療的臨床思考和未來(lái)方向發(fā)表看法。
程穎教授
一級(jí)教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后工作站導(dǎo)師
享受國(guó)務(wù)院特殊津貼，衛(wèi)生部突出貢獻(xiàn)中青年專家
吉林省腫瘤醫(yī)院黨委書(shū)記
吉林省癌癥中心主任
吉林省腫瘤醫(yī)院惡性腫瘤臨床研究一體化診療中心主任
吉林省肺癌診療中心主任
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) 副理事長(zhǎng)
CSCO小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員
CSCO臨床研究專家委員會(huì)候任主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)候任主任委員
CSCO非小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
CSCO腫瘤大數(shù)據(jù)專家委員會(huì)副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌專委會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療專委會(huì)副主任委員
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌培訓(xùn)專業(yè)委員會(huì)副主任委員
全國(guó)醫(yī)師定期考核腫瘤專業(yè)編輯專業(yè)委員會(huì)副主任委員
國(guó)家衛(wèi)生、計(jì)生委常見(jiàn)腫瘤規(guī)范化診療專家組成員
吉林省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)主任委員
吉林省醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員
擔(dān)任《中華腫瘤雜志》等多家雜志編委
匯聚點(diǎn)滴進(jìn)展，點(diǎn)燃希望之光——《2022年CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》更新解讀
隨著研究的進(jìn)展，小細(xì)胞肺癌診療領(lǐng)域發(fā)生了日新月異的改變。今年CSCO小細(xì)胞肺癌專委會(huì)根據(jù)一年來(lái)在小細(xì)胞肺癌診療中產(chǎn)生重大影響的研究，對(duì)《CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）從診斷到治療進(jìn)行全面更新。
免疫治療方面的進(jìn)展是今年指南更新的重磅內(nèi)容，今年指南新增的一個(gè)Ⅰ級(jí)推薦（優(yōu)選方案）是度伐利尤單抗聯(lián)合EC方案作為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療，這是基于2021年NMPA依據(jù)CASPIAN研究批準(zhǔn)度伐利尤單抗一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。這項(xiàng)更新實(shí)現(xiàn)中國(guó)小細(xì)胞肺癌臨床診療指南與國(guó)際接軌，F(xiàn)DA獲批的兩款廣泛期小細(xì)胞肺癌免疫一線治療的免疫檢查點(diǎn)藥物均寫(xiě)入中國(guó)小細(xì)胞肺癌指南。
今年指南在免疫治療領(lǐng)域的更新更注重中國(guó)原創(chuàng)研究對(duì)診療實(shí)踐的改變。我國(guó)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療捷報(bào)頻傳，也成為今年指南更新的亮點(diǎn)。今年3月24日獲NMPA批準(zhǔn)治療MSI-H實(shí)體瘤的斯魯利單抗，是一款我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域也表現(xiàn)卓越。斯魯利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究ASTRUM-005研究達(dá)到主要終點(diǎn)，斯魯利單抗聯(lián)合化療有顯著的OS獲益，成為首個(gè)在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療獲得成功的PD-1抑制劑。2022年4月11日國(guó)家藥監(jiān)局已經(jīng)受理了斯魯利單抗治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)。今年指南將斯魯利單抗聯(lián)合EC方案作為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的Ⅲ級(jí)推薦1類證據(jù)，體現(xiàn)了在治療選擇中，中國(guó)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。今年在AACR會(huì)議上進(jìn)行口頭報(bào)告的CAPSTONE-1研究，是我國(guó)自主研發(fā)的PD-L1抑制劑阿得貝利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究，這也是首個(gè)針對(duì)中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌的獲得陽(yáng)性結(jié)果的3期研究。2022年1月NMPA也受理了阿得貝利單抗的上市許可申請(qǐng)，本次指南將其新增到廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的注釋部分。此外，我們也將已經(jīng)完成入組的我國(guó)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑，在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的3期研究以及局限期小細(xì)胞肺癌免疫治療進(jìn)展情況增加到指南的注釋部分，讓小細(xì)胞肺癌患者看到更多選擇的希望。
第二方面的重要更新是新增了骨髓支持治療的推薦。基于已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)的骨髓保護(hù)藥曲拉西利在中國(guó)Ⅲ期注冊(cè)研究結(jié)果，將曲拉西利作為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線和二線治療前預(yù)防性治療的Ⅱ級(jí)推薦，填補(bǔ)了我國(guó)SCLC骨髓支持治療的空白。
病理診斷和分子分型也是今年指南更新的重磅內(nèi)容。基于2021版WHO肺腫瘤分類，本次指南對(duì)肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理表現(xiàn)，鑒別診斷進(jìn)行細(xì)致的描述，更加有助于醫(yī)生進(jìn)行治療決策。新增小細(xì)胞肺癌分子分型的介紹，將推動(dòng)對(duì)小細(xì)胞肺癌分子機(jī)制的理解，開(kāi)啟小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療的探索。此外，今年放療部分的更新，增加了局限期小細(xì)胞肺癌胸部放療和PCI海馬保護(hù)放療的相關(guān)證據(jù)支持，對(duì)臨床實(shí)踐有更好的指導(dǎo)作用。
順應(yīng)時(shí)代而生，打破治療僵局——國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物斯魯利單抗為患者帶來(lái)治療新選擇
免疫治療雖然讓廣泛期小細(xì)胞肺癌獲得了生存的改善，尤其是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑，一線治療的總生存均超過(guò)了15個(gè)月，這是廣泛期小細(xì)胞肺癌治療的重要突破，但是我們也看到只有部分小細(xì)胞肺癌患者從免疫治療中獲益。主要是由于多數(shù)小細(xì)胞肺癌為免疫沙漠型腫瘤，腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞減少，而發(fā)揮免疫抑制功能的FOXP3+ Tregs細(xì)胞和髓樣抑制細(xì)胞聚集，而且MHC-I低表達(dá)，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)藥物的作用無(wú)法有效發(fā)揮。另外研究也發(fā)現(xiàn)小細(xì)胞肺癌異質(zhì)性明顯，根據(jù)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)差異分為不同的分子亞型，不同的分子亞型具有不同的免疫微環(huán)境特征，Y亞型或者不表達(dá)A/N/P三種轉(zhuǎn)錄因子的炎癥型小細(xì)胞肺癌對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療更敏感，提示目前PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合可能僅適合部分小細(xì)胞肺癌患者。
免疫治療雖然建立了廣泛期小細(xì)胞肺癌新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，但PD-L1抑制劑阿替利珠單抗和度伐利尤單抗帶來(lái)的2個(gè)月左右的生存改善對(duì)難治的小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō)依然杯水車薪，而PD-1抑制劑帕博麗珠單抗在廣泛期小細(xì)胞肺癌的失利，讓小細(xì)胞肺癌的免疫治療充滿困惑和迷茫，研究者也期待能夠?yàn)閺V泛期小細(xì)胞肺癌帶來(lái)更多更有效的治療選擇。
斯魯利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，在前期研究中已展現(xiàn)了良好的抗腫瘤活性和可靠的安全性，2019年向廣泛期小細(xì)胞肺癌發(fā)起挑戰(zhàn)，開(kāi)展了一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照3期研究——ASTRUM-005研究，這項(xiàng)研究在6個(gè)國(guó)家，114個(gè)中心競(jìng)爭(zhēng)入組，2021年12月中期分析中發(fā)現(xiàn)斯魯利單抗聯(lián)合化療可以獲得15.38個(gè)月的OS，較安慰劑聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)，總?cè)巳航档退劳鲲L(fēng)險(xiǎn)達(dá)38%，其中中國(guó)亞組達(dá)41%，2年OS率分別為43.2%和8.0%，也具有良好的安全性。這項(xiàng)研究的結(jié)果首次證實(shí)PD-1抑制劑同樣能夠?yàn)閺V泛期小細(xì)胞肺癌帶來(lái)生存獲益，增強(qiáng)了小細(xì)胞肺癌免疫治療的信心，同時(shí)這項(xiàng)研究也獲得了國(guó)際的認(rèn)可，2022年4月7日FDA授予斯魯利單抗治療小細(xì)胞肺癌孤兒藥稱號(hào)，4月11日NMPA也受理了斯魯利單抗治療廣泛期小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的申請(qǐng)。結(jié)合斯魯利單抗在中國(guó)已經(jīng)上市，CSCO小細(xì)胞肺癌診療指南更新將斯魯利單抗聯(lián)合化療作為廣泛期SCLC治療的Ⅲ級(jí)推薦（1A類）。根據(jù)可靠的證據(jù)，我們的指南納入最新的研究成果，尤其是我國(guó)自主研發(fā)的藥物，原創(chuàng)研究，讓有效的治療選擇盡快惠及患者，推動(dòng)研究成果轉(zhuǎn)化，也期待斯魯利單抗盡快通過(guò)NMPA的評(píng)審，獲得廣泛期小細(xì)胞肺癌的適應(yīng)癥，成為中國(guó)廣泛期小細(xì)胞肺癌治療新選擇。
CSCO小細(xì)胞肺癌指南更新依據(jù)中國(guó)主導(dǎo)的臨床研究，體現(xiàn)“中國(guó)制造和中國(guó)特色”，既彰顯了我國(guó)研究者和企業(yè)研究能力、創(chuàng)新能力的提升，也展示國(guó)際SCLC治療的發(fā)展趨勢(shì)，同時(shí)兼顧了我國(guó)患者的治療意愿和需求、參考藥物適應(yīng)癥、醫(yī)保目錄，為患者制定更有效、更經(jīng)濟(jì)的治療策略。
深挖發(fā)病機(jī)理，探尋治療突破——免疫聯(lián)合治療方案開(kāi)啟SCLC治療新方向
我國(guó)自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療大型Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果的發(fā)布，增強(qiáng)了在小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域開(kāi)展免疫治療的信心。面對(duì)異常復(fù)雜難治的小細(xì)胞肺癌，我們也認(rèn)識(shí)到，目前小細(xì)胞肺癌的免疫治療策略仍不完美，我們還有諸多的問(wèn)題需要探索。
首先，需要探索能夠從免疫治療中獲益的人群。前面提到不同分子亞型的小細(xì)胞肺癌從免疫治療中獲益不一致。回顧性分析發(fā)現(xiàn)炎癥性或Y亞型小細(xì)胞肺癌接受免疫治療獲益更顯著，未來(lái)我們需要進(jìn)一步開(kāi)展大樣本的前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。
其次，我們還要探索更高效的免疫治療策略。新的治療模式的探索是提高廣泛期小細(xì)胞肺癌一線免疫治療療效的重要方向。安羅替尼在小細(xì)胞肺癌三線及后線治療中看到非常明顯的優(yōu)勢(shì)，在與PD-L1抑制劑TQB2450聯(lián)合的Ⅰ期研究中看到良好的安全性，納入的經(jīng)多線治療的小細(xì)胞肺癌患者也獲得非常好的療效，我們?cè)谶@些研究的基礎(chǔ)上開(kāi)展的免疫聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管藥物安羅替尼的Ⅲ期研究目前已經(jīng)入組完成。此外PD-L1抑制劑聯(lián)合新的免疫檢查點(diǎn)藥物，聯(lián)合個(gè)體化疫苗，聯(lián)合胸部鞏固放療等多項(xiàng)研究正在進(jìn)行。
第三，在小細(xì)胞肺癌更廣闊的領(lǐng)域探索免疫治療的價(jià)值。比如在局限期小細(xì)胞肺癌的治療中，包括誘導(dǎo)放化后的免疫鞏固維持治療的研究如ADRIATIC研究，在誘導(dǎo)治療開(kāi)始免疫治療就介入的研究如SHR1316治療局限期小細(xì)胞肺癌的Ⅲ期研究，探索免疫治療在局限期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，尋找更加安全可靠的治療策略，為改變局限期SCLC治療格局奠定基礎(chǔ)。在復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌探索更加高效的免疫聯(lián)合策略，包括免疫治療聯(lián)合抗血管藥物，免疫聯(lián)合化療，免疫治療聯(lián)合PARP抑制劑。
最后，深入進(jìn)行分子研究探索小細(xì)胞肺癌免疫微環(huán)境特征，根據(jù)免疫微環(huán)境關(guān)鍵調(diào)控分子設(shè)計(jì)個(gè)性化的免疫治療策略也是未來(lái)重要的研究方向。